Cập nhật hướng dẫn về chẩn đoán và điều trị hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên

Cuối  năm 2011 Ban Đặc nhiệm về xử trí hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên thuộc Hội Tim mạch Châu Âu, đứng đầu là GS Christian Ham (Viện Đại học Giessen, Đức) và GS Jean-Pierre Bassand (Viện-Trường Đại học Besançon, Pháp)

Cuối  năm 2011 Ban Đặc nhiệm về xử trí hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên thuộc Hội Tim mạch Châu Âu, đứng đầu là GS Christian Ham (Viện Đại học Giessen, Đức) và GS Jean-Pierre Bassand (Viện-Trường Đại học Besançon, Pháp), đã đưa ra hướng dẫn mới về việc chăm sóc bệnh nhân có hội chứng này ¹. Trong thành phần Ban Đặc nhiệm, ngoài các chuyên gia Châu Âu còn có GS Magnus Ohman (Viện Đại học Duke) là đại diện cho Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ. So với hướng dẫn năm 2007, hướng dẫn năm 2011 có nhiều điểm mới. Bài viết dưới đây trình bày lần lượt những điểm mới đáng lưu ý trong chẩn đoán, phân tầng nguy cơ và điều trị.

CHẨN ĐOÁN

Điểm mới đầu tiên là việc dùng test troponin có độ nhạy cao (high-sensitive troponin) để chẩn đoán sớm nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp không có ST chênh lên. Đối với nồng độ các troponin tim (T hoặc I), ngưỡng để chẩn đoán hoại tử cơ tim là khi nồng độ này cao hơn bách phân vị thứ 99 của một dân số tham chiếu bình thường (gọi là giới hạn tham chiếu trên). Test troponin được xem là có độ chính xác tối ưu nếu hệ số dao động ở giới hạn tham chiếu trên không vượt quá 10% ². Nhiều test troponin thế hệ cũ (cả T lẫn I) không đáp ứng tiêu chuẩn về độ chính xác tối ưu này. Gần đây đã xuất hiện một số test troponin có độ nhạy cao vừa có ngưỡng phát hiện rất thấp (thấp hơn 10 đến 100 lần so với các test thế hệ cũ) vừa đạt độ chính xác tối ưu. Việc dùng các test mới này cho phép phát hiện nhiều hơn và sớm hơn các trường hợp NMCT cấp trong số những người nhập viện vì đau ngực ^3,4. Giá trị tiên đoán âm tính NMCT cấp của một test duy nhất làm khi bệnh nhân nhập viện là hơn 95% (Giá trị tiên đoán âm tính này cao tương đương với giá trị tiên đoán âm tính của các test thế hệ cũ được thực hiện lặp đi lặp lại nhiều lần). Chỉ những trường hợp NMCT cấp nhập viện rất sớm mới có test âm tính. Các nhà nghiên cứu nhận thấy nếu làm thêm một test troponin có độ nhạy cao trong vòng 3 giờ sau thì độ nhạy trong chẩn đoán NMCT cấp đạt gần 100% ^5,6. Theo hướng dẫn 2011, có thể loại trừ nhanh NMCT cấp nếu: (1) đau ngực đã xuất hiện hơn 6 giờ trước và test troponin có độ nhạy cao khi bệnh nhân nhập viện âm tính, hoặc (2) đau ngực xuất hiện trong vòng 6 giờ trước và test troponin có độ nhạy cao âm tính cả khi bệnh nhân nhập viện và lẫn sau 3 giờ ¹. Khi áp dụng qui trình loại trừ nhanh này chỉ cần 3 giờ là có thể loại trừ NMCT cấp (so với qui trình trước đây cần 6-9 giờ). Hiện test troponin T có độ nhạy cao (còn gọi là test troponin T thế hệ 5) do Roche Diagnostics cung cấp đã có mặt tại Việt Nam.

Trong phần chẩn đoán bằng hình ảnh của hướng dẫn 2011, vai trò của siêu âm tim và chụp cắt lớp điện toán động mạch vành được xác định rõ hơn so với hướng dẫn 2007. Siêu âm tim hiện được phổ biến rộng rãi và có thể thực hiện sớm trong tình huống cấp cứu. Siêu âm tim giúp đánh giá chức năng tâm thu thất trái (có ý nghĩa tiên lượng rất quan trọng đối với người bệnh mạch vành), giúp phát hiện những vùng cơ tim giảm động hoặc vô động trong khi đang bị thiếu máu cục bộ, giúp chẩn đoán phân biệt với nhiều bệnh lý khác như phình tách động mạch chủ, thuyên tắc phổi, hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại và giúp phát hiện tràn dịch màng tim. Theo hướng dẫn 2011, siêu âm tim cần được thực hiện cho tất cả bệnh nhân nhập viện vì nghi ngờ hội chứng mạch vành cấp.

Chụp cắt lớp điện toán động mạch vành có thể giúp loại trừ bệnh mạch vành. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo giá trị tiên đoán âm tính cao và/hoặc dự hậu rất tốt khi chụp cắt lớp điện toán động mạch vành bình thường ^7-11. Theo hướng dẫn 2011, nếu bệnh viện tiếp nhận có phương tiện này và chuyên gia đọc có kinh nghiệm thì có thể dựa vào đó để loại trừ hội chứng mạch vành cấp. Bảng 1 tóm tắt các khuyến cáo về chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên theo hướng dẫn 2011.

Bảng 1: Các khuyến cáo về chẩn đoán theo hướng dẫn 2011.

KHUYẾN CÁO	Loại	Mức chứng cứ
Điện tim 12 chuyển đạo cần được ghi trong vòng 10 phút sau khi tiếp xúc với cơ sở y tế và được đọc ngay bởi một bác sĩ có kinh nghiệm. Ghi điện tim cần được lặp lại khi có tái phát triệu chứng và sau 6-9 giờ và 24 giờ và trước khi cho bệnh nhân xuất viện.	I	B
Nên ghi các chuyển đạo bổ sung (V3R, V4R, V7-V9) nếu các chuyển đạo thông thường không giúp xác định chẩn đoán.	I	C
Cần lấy máu ngay để đo nồng độ troponin tim (T hoặc I). Kết quả phải có trong vòng 60 phút. Thực hiện lại test này 6-9 giờ sau lần đo đầu nếu lần đo đầu không xác định được chẩn đoán. Nên lặp lại test sau 12-24 giờ nếu tình trạng lâm sàng vẫn gợi ý hội chứng mạch vành cấp.	I	A
Nên thực hiện qui trình loại trừ nhanh (0 và 3 giờ) nếu có trong tay test troponin có độ nhạy cao.	I	B
Siêu âm tim được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân để đánh giá chức năng từng vùng và toàn bộ của thất trái và để chẩn đoán phân biệt.	I	C
Chụp mạch vành cản quang được chỉ định cho những bệnh nhân cần xác định mức độ lan tỏa của tổn thương mạch vành hoặc sang thương thủ phạm.	I	C
Chụp cắt lớp điện toán động mạch vành có thể được xem là một biện pháp thay thế cho chụp mạch vành cản quang (xâm nhập) để loại trừ hội chứng mạch vành cấp khi xác suất có bệnh mạch vành từ thấp đến trung gian và cả troponin tim lẫn điện tim đều không cho phép kết luận.	IIa	B

PHÂN TẦNG NGUY CƠ

Đánh giá định lượng nguy cơ rất hữu ích cho các quyết định lâm sàng. Hiện có nhiều thang điểm khác nhau được dùng để đánh giá định lượng nguy cơ bị các biến cố thiếu máu cục bộ cũng như nguy cơ chảy máu ở người bệnh hội chứng mạch vành cấp.

1) Thang điểm đánh giá nguy cơ bị các biến cố thiếu máu cục bộ: 2 thang điểm được dùng phổ biến nhất là thang điểm GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) và thang điểm TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). Thang điểm GRACE có giá trị dự báo rất tốt cả trong giai đoạn cấp lẫn sau 6 tháng (bảng 2), tuy nhiên cách tính toán khá phức tạp, do đó cần dùng phần mềm trên máy tính để tính điểm GRACE (cũng có thể tính điểm trực tuyến qua mạng internet tại www.outcomes.org/grace). Phối hợp thêm các chỉ điểm sinh học (như NT-proBNP) làm tăng giá trị dự báo về dài hạn của thang điểm GRACE ¹². Cách tính điểm theo thang điểm TIMI đơn giản hơn nhưng thang điểm TIMI có giá trị dự báo kém hơn vì không tính đến những yếu tố quan trọng như phân độ Killip, tần số tim và huyết áp tâm thu lúc nhập viện.

Bảng 2: Tử vong trong bệnh viện và sau 6 tháng tùy theo điểm GRACE.

Mức nguy cơ	Điểm GRACE	Tử vong trong bệnh viện (%)
Thấp	≤ 108	< 1
Trung gian	109-140	1-3
Cao	> 140	> 3
Mức nguy cơ	Điểm GRACE	Tử vong từ lúc xuất viện đến 6 tháng sau (%)
Thấp	≤ 88	< 3
Trung gian	89-118	3-8
Cao	> 118	> 8

2) Thang điểm đánh giá nguy cơ chảy máu: Bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được điều trị bằng nhiều loại thuốc chống huyết khối (chống đông, chống tiểu cầu) nên có khả năng bị chảy máu. Khi có chảy máu dự hậu của bệnh nhân sẽ xấu đi, do đó việc đánh giá định lượng nguy cơ chảy máu cũng rất cần thiết. Việc chọn lựa phác đồ phối hợp thuốc chống đông với chống tiểu cầu (bao gồm các thuốc ức chế GP IIb/IIIa) tùy thuộc vào nguy cơ chảy máu của bệnh nhân cao hay thấp. Hướng dẫn 2011 khuyên nên dùng thang điểm CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) để đánh giá nguy cơ chảy máu của bệnh nhân. Thang điểm này dựa trên các yếu tố: dung tích hồng cầu, độ thanh thải creatinin, tần số tim, giới tính, có dấu hiệu suy tim hay không, có tiền sử bệnh mạch máu hay không, có đái tháo đường hay không và huyết áp tâm thu. Có thể tính nguy cơ chảy máu theo CRUSADE trực tuyến qua mạng internet tại www.crusadebleedingscore.org/).

ĐIỀU TRỊ

Trong phần điều trị có đề cập đến các thuốc chống tiểu cầu uống mới là ticagrelor và prasugrel và xác định rõ hơn vị trí của các thuốc chống đông. Thời điểm chuyển phòng thông tim để chụp mạch vành (± can thiệp qua da) cũng được nêu một cách rất chi tiết.

1) Thuốc chống tiểu cầu uống: Ở Châu Âu hiện có 3 thuốc chống tiểu cầu qua cơ chế ức chế thụ thể P2Y₁₂ được lưu hành là clopidogrel, prasugrel và ticagrelor. Prasugrel cũng thuộc nhóm thienopyridine như clopidogrel, tuy nhiên đáp ứng với prasugrel không bị ảnh hưởng bởi các thuốc ức chế CYP (ví dụ thuốc ức chế bơm proton) và không phụ thuộc vào các kiểu gen CYP2C19. Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN with prasugrel – Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) thực hiện trên 10.074 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên được can thiệp mạch vành qua da, prasugrel giảm có ý nghĩa NMCT so với clopidogrel nhưng lại làm tăng nguy cơ chảy máu nặng ¹³. Phân tích dưới nhóm cho thấy những bệnh nhân đái tháo đường hưởng lợi hơn từ điều trị bằng prasugrel, ngược lại những bệnh nhân có tiền sử đột quị thì hưởng lợi hơn từ điều trị bằng clopidogrel. Ticagrelor thuộc nhóm triazolopyrimidine, ức chế có hồi phục thụ thể P2Y₁₂ (khác với tác dụng ức chế không hồi phục của thienopyridine). Nghiên cứu PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) trên 18.624 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp cho thấy ticagrelor giảm có ý nghĩa các biến cố thiếu máu cục bộ (chết do nguyên nhân mạch máu, NMCT, đột quị) so với clopidogrel và không tăng nguy cơ chảy máu nặng ¹⁴. Các khuyến cáo về việc dùng thuốc ức chế thụ thể P2Y₁₂ theo hướng dẫn 2011 được tóm tắt trên bảng 3.

Bảng 3: Các khuyến cáo về thuốc chống tiểu cầu uống theo hướng dẫn 2011.

KHUYẾN CÁO	Loại	Mức chứng cứ
Một thuốc ức chế P2Y12 phải được thêm vào với aspirin càng sớm càng tốt và duy trì 12 tháng, trừ khi có chống chỉ định, ví dụ nguy cơ chảy máu rất cao.	I	A
Một thuốc ức chế bơm proton (không phải omeprazole) phối hợp với liệu pháp kháng tiểu cầu kép được khuyến cáo cho bệnh nhân có tiền sử chảy máu đường tiêu hóa hoặc loét dạ dày tá tràng, và được xem là thích hợp đối với bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ khác (nhiễm Helicobacter pylori, tuổi ≥ 65, dùng đồng thời thuốc chống đông hoặc steroid).	I	A
Ticagrelor (liều nạp 180 mg, duy trì 90 mg x 2/ngày) được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân có nguy cơ trung bình đến cao (ví dụ tăng troponin), bất kể chiến lược điều trị ban đầu và bao gồm cả những bệnh nhân đã được điều trị trước đó với clopidogrel (phải ngưng clopidogrel khi bắt đầu ticagrelor).	I	B
Prasugrel (liều nạp 60 mg, duy trì 10 mg/ngày) được khuyến cáo cho những bệnh nhân chưa từng dùng thuốc ức chế P2Y12 (đặc biệt những người có đái tháo đường) có giải phẫu động mạch vành được biết rõ và được lên chương trình can thiệp mạch vành qua da, trừ khi có nguy cơ cao bị chảy máu đe dọa tính mạng hoặc có những chống chỉ định khác.	I	B
Clopidogrel (liều nạp 300 mg, duy trì 75 mg/ngày) được khuyến cáo cho những bệnh nhân không thể nhận được ticagrelor hoặc prasugrel.	I	A
Xem xét dùng clopidogrel liều duy trì 150 mg/ngày trong 7 ngày đầu ở những bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da không có nguy cơ chảy máu.	IIa	B
Tăng liều duy trì clopidogrel dựa vào test đánh giá chức năng tiểu cầu không được khuyên làm một cách thường qui, nhưng có thể được xem xét trong những trường hợp chọn lọc.	IIb	B
Ở bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế P2Y12 cần được phẫu thuật lớn không khẩn (bao gồm phẫu thuật bắc cầu mạch vành), nên dời cuộc mổ lại 5 ngày sau khi ngưng ticagrelor hoặc clopidogrel và 7 ngày sau khi ngưng prasugrel.	IIa	C
Nên bắt đầu lại ticagrelor hoặc clopidogrel sớm sau mổ bắc cầu mạch vành.	IIa	B
Phối hợp aspirin với thuốc kháng viêm không steroid (kể cả thuốc ức chế chọn lọc COX-2) không được khuyến cáo.	III	C

2) Thuốc chống đông: Theo hướng dẫn 2011, tất cả bệnh nhân cần được dùng thuốc chống đông đồng thời với thuốc chống tiểu cầu. Fondaparinux là thuốc chống đông được lựa chọn hàng đầu. Khuyến cáo này dựa trên kết quả của nghiên cứu OASIS-5 (The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes), một nghiên cứu thực hiện trên 20.078 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên cho thấy ưu điểm vượt trội của fondaparinux so với enoxaparin ¹⁵. Fondaparinux đã có mặt tại Việt Nam với tên biệt dược là Arixtra. Các khuyến cáo về việc dùng thuốc chống đông theo hướng dẫn 2011 được tóm tắt trên bảng 4.

Bảng 4: Các khuyến cáo về thuốc chống đông theo hướng dẫn 2011.

KHUYẾN CÁO	Loại	Mức chứng cứ
Điều trị chống đông được khuyến cáo thêm vào với liệu pháp chống tiểu cầu cho tất cả bệnh nhân.	I	A
Fondaparinux (2,5 mg/ngày, tiêm dưới da) được khuyến cáo như là thuốc chống đông có tương quan hiệu quả-an toàn tốt nhất.	I	A
Nếu điều trị chống đông ban đầu là fondaparinux, nên thêm một liều duy nhất heparin không phân đoạn khi can thiệp mạch vành qua da (85 IU/kg dựa theo ACT hoặc 60 IU/kg nếu có dùng đồng thời một thuốc ức chế IIb/IIIa)	I	B
Enoxaparin (1 mg/kg x 2/ngày) được khuyến cáo nếu không có fondaparinux.	I	B
Nếu cả fondaparinux lẫn enoxaparin đều không có, dùng heparin không phân đoạn để đạt aPTT 50-70 giây hoặc một heparin trọng lượng phân tử thấp khác với liều đặc hiệu được khuyến cáo.	I	C
Đối với bệnh nhân được điều trị nội khoa đơn thuần, duy trì thuốc chống đông cho đến khi bệnh nhân xuất viện.	I	A
Sau một thủ thuật xâm nhập nên xem xét ngưng thuốc chống đông trừ khi có chỉ định khác.	IIa	C

3) Thời điểm chụp mạch vành (± can thiệp qua da): Thời điểm chụp mạch vành (± can thiệp qua da) tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Theo hướng dẫn 2011, có 4 thời hạn cho việc chụp mạch vành (± can thiệp qua da) như sau:

– Chụp mạch vành (± can thiệp qua da) khẩn trong vòng 2 giờ đầu dành cho những bệnh nhân có: (1) đau ngực kháng trị, (2) đau ngực tái phát dù đã được điều trị nội khoa tích cực kèm ST chênh xuống 2 mm hoặc sóng T âm sâu, (3) biểu hiện lâm sàng của suy tim hoặc bất ổn huyết động, hoặc (4) rối loạn nhịp nguy hiểm (rung thất hoặc nhịp nhanh thất).

– Chụp mạch vành (± can thiệp qua da) sớm trong vòng 24 giờ đầu dành cho những bệnh nhân có: (1) tăng hoặc giảm có ý nghĩa của troponin, (2) thay đổi động của ST hoặc sóng T (có hoặc không có triệu chứng), hoặc (3) điểm GRACE > 140.

– Chụp mạch vành (± can thiệp qua da) trong vòng 72 giờ đầu dành cho những bệnh nhân có ít nhất một trong các yếu tố sau: đái tháo đường, suy thận (độ lọc cầu thận ước tính < 60 ml/phút/1,73 m²), rối loạn chức năng thất trái (EF < 40%), đau thắt ngực sớm sau NMCT, mới can thiệp mạch vành qua da, đã từng mổ bắc cầu mạch vành, có điểm GRACE 109-140.

– Điều trị nội khoa là chính dành cho những bệnh nhân không có các tình trạng như trên, không có đau ngực tái phát, không có suy tim, không có bất thường trên điện tim (lúc mới vào và sau 6-9 giờ) và không có tăng troponin (lúc mới vào và sau 6-9 giờ). Những bệnh nhân này nên được cho làm test gắng sức trước khi xuất viện. Tùy theo kết quả của test này bệnh nhân có thể được cho chụp mạch vành chương trình.

Trong hướng dẫn 2011 cũng nêu danh sách cần kiểm tra (checklist) của các liệu pháp chống huyết khối cần dùng trước khi tiến hành can thiệp mạch vành qua da (bảng 5).

Bảng 5: Checklist của các liệu pháp chống huyết khối trước can thiệp mạch vành qua da.

Aspirin	Xác nhận đã dùng liều nạp trước can thiệp mạch vành qua da.
Thuốc ức chế P2Y12	Xác nhận đã dùng liều nạp ticagrelor hoặc clopidogrel trước can thiệp. Nếu bệnh nhân chưa từng dùng thuốc ức chế P2Y12, xem xét dùng prasugrel (nếu tuổi < 75, cân nặng > 60 kg, không có tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua).
Thuốc chống đông	– Đang dùng fondaparinux: thêm heparin không phân đoạn trước can thiệp. – Đang dùng enoxaparin: thêm nếu có chỉ định. – Đang dùng heparin không phân đoạn: chỉnh liều để đạt ACT > 250 giây, hoặc chuyển qua bivalirudin (liều nạp 0,1 mg/kg, duy trì 0,25 mg/kg/giờ)
Thuốc ức chế GP IIb/IIIa	– Xem xét dùng tirofiban hoặc eptifibatide cho bệnh nhân có giải phẫu mạch vành nguy cơ cao hoặc có tăng troponin. – Abciximab chỉ dành cho bệnh nhân nguy cơ cao trước can thiệp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32:2999-3054.

2) Thygesen K, Alpert JS, White HD, et al, on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the redefinition of myocardial infarction. Universal definition of myocardial infarction. Circulation 2007;116:2634-2653.

3)  Keller T, Zeller T, Peetz D, et al. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009;361:868-877.

4) Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med 2009;361:858-867.

5) Giannitsis E, Becker M, Kurz K, et al. High-sensitivity cardiac troponin T for early prediction of evolving non-ST-segment elevation myocardial infarction in patients with suspected acute coronary syndrome and negative troponin results on admission. Clin Chem 2010;56:642-650.

6) Weber M, Bazzino O, Estrada JJN, et al. Improved diagnosis and prognostic performance of a new high-sensitive troponin T assay in patients with acute coronary syndrome. Am Heart J 2011;162:81-88.

7) Hoffmann U, Bamberg F, Chae CU, et al. Coronary computed tomography angiography for early triage of patients with acute chest pain: the ROMICAT (Rule Out Myocardial Infarction using Computer Assisted Tomography) trial. J Am Coll Cardiol 2009;53:1642-1650.

8) Rubinshtein R, Halon DA, Gaspar T, et al. Usefulness of 64-slice cardiac computed tomographic angiography for diagnosing acute coronary syndromes and predicting clinical outcome in emergency department patients with chest pain of uncertain origin. Circulation 2007;115:1762-1768.

9)      Meijboom WB, Mollet NR, Van Mieghem CA, et al. 64-slice CT coronary angiography in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes. Heart 2007;93:1386-1392.

10)  Hollander JE, Chang AM, Shofer FS, et al. One-year outcomes following coronary computerized tomographic angiography for evaluation of emergency department patients with potential acute coronary syndrome. Acad Emerg Med 2009;16:693-698.

11)  Chang SA, Choi SI, Choi EK, et al. Usefulness of 64-slice multidetector computed tomography as an initial diagnostic approach in patients with acute chest pain. Am Heart J 2008;156:375-383.

12)  Eggers KM, Kempf T, Verge P, et al. Improving long-term risk prediction  in patients with acute chest pain: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) risk score is enhanced by selected nonnecrosis biomarkers. Am Heart J 2010;160:88-94.

13)  Wiviott S, Braunwald E, McCabe C, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015.

14)  Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al, for the PLATO investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.

15)  Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicus S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354:1464-1476.