Chẹn kép hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone sử dụng thuốc ức chế men chuyển kết hợp thuốc ức chế thụ thể Angiotensin – những mong chờ từ nghiên cứu Ontarget

0
972
Renin-Angiotensin-Aldosterone-h1Hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAA) đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát huyết áp và thể tích dịch của cơ thể. Hệ RAA còn góp phần trong nhiều quá trình sinh lý cũng như bệnh lý của cơ thể như phì đại mạch máu

Nguyễn Xuân Tuấn Anh
Bộ môn Nội – Đại học Y dược TP.HCM

Hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAA) đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát huyết áp và thể tích dịch của cơ thể. Hệ RAA còn góp phần trong nhiều quá trình sinh lý cũng như bệnh lý của cơ thể như phì đại mạch máu, tái cấu trúc cơ tim và xơ hoá thận. Hoạt chất chính của hệ thống này chính là angiotensin II, được hình thành từ angiotensin I qua trung gian men chuyển và tác động lên tế bào qua hai loại thụ thể là AT1 và  AT2 (H.1).

Renin-Angiotensin-Aldosterone-h1

Hình 1: Hệ RAA. Angiotensin II được tạo thành từ angiotensin I qua con đường men chyển và tác động lên 2 thụ thể thông dụng AT 1 và AT 2 để tạo ra những tác động khác nhau trên tim , mạch máu, thận. Thuốc ức chế men chuyển (ACEI) chẹn sự tạo thành angiotensin II qua ngã men chuyển. Thêm vào đó chúng ngăn chặn sự giáng hóa bradykinin và sự tích tụ của peptid này có lợi trong việc giãn mạch và bảo vệ mô. Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARBs) chẹn thụ thể AT1 và cho phép kích thích chọn lọc thụ thể AT2.

B2 = thụ thể bradykinin B2; NO = Nitric oxid; PGI2 = prostacyclin; SNS = hệ thần kinh trung ương

Thụ thể AT1 phân bố rộng rãi và gây những tác động nguy hại của angiotensin II như co mạch, hoạt hoá hệ giao cảm, tái cấu trúc cơ tim và mạch máu, và gây xơ hoá.  Ngược lại, thụ thể AT2 phân bố hạn chế hơn, chủ yếu ở não và tuyến thượng thận. Thụ thể AT2 có những tính chất có lợi như giãn mạch, bảo vệ tế bào, ức chế sự tăng sinh tế bào và hiện tượng viêm (Hình 1).

Do các tác động đa dạng của hệ RAA trên cấu trúc cũng như chức năng của hệ tim mạch-thận, ức chế hệ thống này bằng các thuốc ức chế men chuyển hay thuốc ức chế thụ thể angiotensin đã cho thấy thành công trong việc điều trị bệnh tăng huyết áp, suy tim, bệnh thận do đái tháo đường (ĐTĐ). Có nhiều nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm cho thấy những thuốc này không chỉ hiệu quả trong việc kiểm soát huyết áp mà còn có tác dụng bảo vệ mô trên những cơ quan đích như tim, mạch máu và thận. Bài viết này sẽ điểm qua cơ chế bảo vệ mô và lý do cần phải ức chế kép hệ RAA với cả thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II.

1. Tác động của các thuốc ức chế men chuyển

Các thuốc ức chế men chuyển ngăn chặn sự biến đổi angiotensin I thành angiotensin II. Ngoài ra chúng còn ức chế enzyme kinase có vai trò trong sự phân huỷ bradykinin và một số peptide. Tác động hạ áp của thuốc ức chế men chuyển là do giảm tác động co mạch của angiotensin II và tăng tác động giãn mạch của bradykinin. Các thuốc ức chế men chuyển cũng có tác dụng hạ áp mạnh hay yếu khác nhau tuỳ theo nhóm thuốc, cũng như việc ức chế hoạt tính của men chuyển tại mô.

Thuốc ức chế men chuyển cũng có tác dụng giảm HA tốt như các nhóm thuốc hạ áp khác. Ngoài ra chúng còn làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở những bệnh nhân suy tim và sau khi bị nhồi máu cơ tim. Thêm vào đó, nghiên cứu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) còn cho thấy lợi ích của thuốc mở rộng ra cả những bệnh nhân bị bệnh tim mà chưa bị suy tim. Nghiên cứu quan trọng này được tiến hành trên  9297 bệnh nhân bị bệnh tim mạch hay ĐTĐ kèm theo ≥ 1 yếu tố nguy cơ tim mạch và không có RLCN thất trái. Các bệnh nhân được chia làm hai nhóm điều trị với ramipril hoặc placebo kéo dài 5 năm. Các tiêu chí chính (gộp chung cả tỷ lệ tử vong do tim mạch, NMCT, đột quỵ) giảm 22% (p< 0.001) trong nhóm dùng ramipril. Sử dụng ramipril còn làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch 26%, NMCT 20%, và đột quỵ 32% so với dùng placebo. Ngoài ra tỷ lệ các biến chứng do ĐTĐ giảm 16%. Các lợi ích trên chỉ có phần nào do hiệu quả hạ áp bởi vì đa số bệnh nhân  đều không có tăng HA khi mới vào nghiên cứu và mức độ giảm HA trong khi dùng ramipril cũng không nhiều (khoảng -3/-2 mmHg).

Như vậy nghiên cứu HOPE cho thấy thuốc ức chế men chuyển đem lại lợi ích vượt khỏi tác động hạ HA của thuốc trên một nhóm lớn các bệnh nhân và cho thấy vai trò quan trọng của angiotensin II trong tiến triển của xơ vữa động mạch. Những lợi ích này cho thấy tác động của thuốc trên hai mặt (1) ức chế các tác động nguy hại qua trung gian thụ thể AT1 như co mạch, giữ muối và tăng sinh mô, (2) gia tăng tác động giãn mạch và bảo vệ mô trên các cơ quan đích như tim và mạch máu của bradykinin. (Hình1)

Ngoài các hiệu quả về mặt huyết động của thuốc ức chế men chuyển , hiện nay người ta còn thấy thuốc có những tác động tốt về mặt chuyển hoá trên những bệnh nhân THA, ĐTĐ type 2 và đề kháng insulin. Thuốc ức chế men chuyển làm tăng sư phân bố insulin trong cơ thể và đưa glucose vào cơ. Cơ chế : (1) tăng sản xuất nitric oxide (NO) qua trung gian bradykinin, (2) ức chế tác động của angiotensin II trên hệ thống vận chuyển glucose tại cơ. Các tác động này làm tăng sự nhạy cảm với insulin và điều chỉnh các protein vận chuyển glucose tại màng tế bào (GLUT-4). Thực nghiệm cho thấy thuốc ức chế men chuyển làm cải thiện chuyển hoá glucose trong tình trạng có đề kháng insulin.

2. Các hạn chế của thuốc ức chế men chuyển

Mặc dù chúng ta đã thấy những hiệu quả rõ rệt của thuốc ức chế men chuyển trên bệnh nhân tim mạch, các thuốc này cũng có một vài mặt hạn chế. Angiotensin II còn có thể được hình thành không qua con đường men chuyển mà có thể qua con đường chymase. Do đó nồng độ angiotensin II có thể tăng cao trở lại ở một số bệnh nhân mặc dù vẫn dùng thuốc ức chế men chuyển liên tục (hiện tượng “angiotensin escape”). Cụ thể sự tái hoạt động hệ RAA là 15% ở những bệnh nhân suy tim và tăng nồng độ aldosterone ở 38% bệnh nhân . Các nghiên cứu cho thấy sự tái hoạt hoá này có tiên lượng xấu.

Như vậy sự hiện diện của một con đường chuyển hoá khác khiến thuốc ức chế men chuyển không thể làm giảm hoàn toàn sự sản xuất angiotensin II, do đó chúng không thể ức chế hoàn toàn hệ RAA. Nhóm thuốc ức chế thụ thể angiotensin II có thể là một giải pháp hữu hiệu cho vấn đề này.

3. Tác động của các thuốc ức chế thụ thể angiotensin

Thuốc ức chế thụ thể angiotensin II ức chế chọn lọc và hoàn toàn thụ thể AT1. So với các thuốc ức chế men chuyển , những thuốc này cải thiện độ dung nạp vì tránh được những tác dụng phụ liên quan đến sự tích tụ kinin như ho. Ngoài ra, ức chế thụ thể AT1 khiến angiotensin II sẽ tác động lên receptor AT2 vốn có tác động tốt với hệ tim mạch như giãn mạch và chống tăng sinh. Tuy nhiên, mặc dù đã có những nghiên  cứu lớn cho thấy hiệu quả của thuốc ức chế thụ thể angiotensin II trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật do bệnh lý tim mạch, những kinh nghiệm rút ra từ đó vẫn còn chưa hằng định như đối với thuớc ức chế men chuyển.

4. Thuốc ức chế thụ thể angiotensin và hiện tượng viêm

Thuốc ức chế thụ thể angiotensin có một lợi điểm quan trọng so với các thuốc ức chế men chuyển là chúng có những tác động lên hiện tượng viêm. Xơ vữa động mạch đã được chấp nhận rộng rãi là một rối loạn về hiện tượng viêm và angiotensin II có nhiều tác động lên hiện tượng viêm. Tác động qua trung gian thụ thể AT1, angiotensin II kích thích các cytokin gây viêm như interleukin IL-1, IL-6 và IL-8; monocyte chemotactic peptide MCP-1, nuclear factor NF-kB, và nhưng phân tử gây dính. Trái lại, kích thích thụ thể AT2 sẽ làm giảm IL-6, MCP-1 và NF-kB. và tăng hoạt tính kháng viêm của IL-10. Do đó tác động ức chế chọn lọc thụ thể AT1 của thuốc ức chế thụ thể angiotensin hy vọng sẽ làm giảm hiện tượng viêm của angiotensin II và làm tăng hiệu quả kháng viêm khi kích thích thụ thể AT2. Những hiệu quả trên được chứng minh qua một nghiên cứu, người ta đo nồng độ IL-6, IL-10, CRP độ nhạy cao (hs-CRP), và matrix metalloprotease (MMP-9) ở những bệnh nhân bị bệnh mạch vành được trị bằng enalapril và irbesartan trong 3 tháng. Cả hai  thuốc đều làm tăng đáng kể IL-10 và giảm MMP-9 so với nồng độ trước khi điều trị. Tuy nhiên, irbesartan làm giảm đáng kể IL-6 (p<0.01) và hs-CRP, trong khi enalapril không tác động trên những marker gây viêm trên. Như vậy thuốc ức chế thụ thể angiotensin có tác động ngăn chặn hiệu quả hơn các thuốc ức chế men chuyển đối với các chất trung gian gây viêm. Irbesartan còn làm giảm hiện tượng kết tập tiểu cầu, trong khi enalapril không có hiệu quả này. Như vậy tác động kết hợp giữa hiệu quả kháng viêm và ngăn chặn kết tập tiểu cầu của thuốc ức chế thụ thể angiotensin có thể sẽ giúp ngăn chặn tiến trình xơ vữa động mạch và ổn định mảng xơ vữa.

Hiệu quả chống xơ vữa của thuốc ức chế thụ thể angiotensin biểu hiện qua việc giảm tỷ lệ đột quỵ được chứng minh trong nhiều nghiên cứu . Trong nghiên cứu Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration , thuốc ức chế thụ thể angiotensin làm giảm tỷ lệ đột qụy 21% (RR 0.79; CI 0.69-0.90), và làm giảm tỷ lệ suy tim (RR 0.84. CI 0.72-0.97) và giảm các biến cố tim mạch quan trọng (RR 0.9; CI 0.83-0.96).

5. Tác động chuyển hoá của thuốc ức chế thụ thể angiotensin

Các nghiên cứu về thuốc ức chế thụ thể angiotensin trên bệnh nhân suy tim cho thấy thuốc làm giảm tỷ lệ bệnh đái tháo đường type 2 mới mắc vào khoảng 20-25%. Mặc dù điều này có thể phần nào do tăng sản xuất NO qua trung gian thụ thể AT2 làm tăng thu nhận glucose vào cơ xương, người ta còn thấy có những bằng chứng rằng một số thuốc ức chế thụ thể angiotensin còn tác động qua cơ chế peroxisome proliferator-actvated receptor- g (PPAR-g). PPAR-g là thụ thể hormone ở nhân tế bào có vai trò quan trọng trong việc điều hoà tính nhạy cảm với insulin và chuyển hoá glucose. Khi bị hoạt hoá bởi các ligand  hay thiazolidinedione, PPAR-g điều hoà các gene liên quan đến chuyển hoá glucose và lipid, do dó làm tăng độ nhạy với insulin và giảm sản xuất triglyceride. Thuốc telmisartan lại có cấu trúc giống pioglitazone, thuộc nhóm thiazolidinedione PPAR-g ligand, dùng trong điều trị bệnh ĐTĐ type 2. Điều này cho thấy telmisartan có vai trò kích thích PPAR-g. Trong một nghiên cứu trên mô mỡ của chuột, telmisartan tạo ra sự biệt hóa tế bào mô mỡ và phiên bản gen phụ thuộc vào PPAR-g . Telmisartan và một mức độ thấp hơn các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác có tác động như một chất đồng vận với PPAR-g (H.2).

Renin-Angiotensin-Aldosterone-h2

Hình 2: Tác động họat hóa PPAR-y với Pioglitazone, telmisartan, irbesartan và Losartan

Tính chất này mạnh mẽ hơn ở telmisartan so với losartan và irbesartan. Điều này chứng tỏ không phải thuốc ức chế thụ thể angiotensin nào cũng có tác động kích thích PPAR-g và sự kích hoạt này có liên quan với các tác động tốt về mặt chuyển hoá như tăng họat động của adiponectin.

Telmisartan hoạt động như một chất đồng vận một phần trên PPAR-g, do đó cơ chế tác dụng của nó cũng khác với các chất đồng vận toàn phần như thiazolidinedione. Các nghiên cứu cho thấy telmisartan và pioglitazone (là một thiazolidinedione) có những biểu hiện về gene khác nhau tại mô mỡ. Như vậy telmisartan có tác động như một chất điều hoà PPAR-g chọn lọc. Điều này mang ý nghĩa quan trọng về lâm sàng. Mặc dù thiazolidinedione cải thiện độ nhạy cảm với insulin, cũng như cải thiện chuyển hoá glucose và lipid, chúng cũng kích thích sự sinh mỡ, do đó có thể gây tăng cân ở một số đáng kể các bệnh nhân. Trái lại, các nghiên cứu trên động vật cho thấy telmisartan kích thích PPAR-g nhưng lại không làm tăng cân.

6. Điều trị kết hợp giữa thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin

Như đã đề cập ở trên, mặc dù cả thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin đều có tác động bảo vệ tim mạch, não và thận, cơ chế tác động của hai nhóm thuốc này không giống nhau. Đối với thuốc ức chế men chuyển, lợi ích đem lại là do làm giảm nồng độ angiotensin II lưu hành cũng như tại mô, và do tác động của bradykinin, bao gồm cả sự sản xuất NO.   Trong khi đó, tác động bảo vệ của thuốc ức chế thụ thể angiotensin là do ức chế hoàn toàn thụ thể AT1 và kích thích hoạt tính thụ thể AT2 và cũng lại làm tăng phóng thích NO. Như vậy, với những tác động bổ sung cho nhau, người ta cho rằng việc kết hợp cả hai thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin có thể sẽ tốt hơn việc dùng từng thuốc riêng rẽ trong điều trị suy tim, NMCT và bệnh thận do ĐTĐ.

Các lý do biện minh cho việc điều trị kết hợp:

1. Điều trị kết hợp làm tăng nồng độ kinin do đó làm tăng sản xuất NO và gây giãn mạch. Cả hai thuốc còn có tác động cộng lực đối với aldosterone. Do đó làm giảm hoạt tính thần kinh thể dịch trong suy tim.

2. Điều trị kết hợp còn giúp làm tăng độ nhạy cảm với insulin vì hai thuốc có cơ chế tác động khác nhau. Ưc chế men chuyển làm tăng thu nhận glucose qua cơ chế NO- bradykinin tại cơ và có thể do ức chế tác động của angiotensin II tại cơ. Trái lại, thuốc ức chế thụ thể angiotensin như telmisartan đóng vai trò như một chất điều hoà đối với PPAR-g, do đó làm tăng nhạy cảm với insulin mà không gây tăng cân hay phù.

3. Cả thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin đều làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật đối với bệnh nhân suy tim và bệnh thận do ĐTĐ. Tuy nhiên, qua các nghiên cứu trên những bệnh nhân bị bệnh thận do ĐTĐ như  IRMA-2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria-2), IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), và nghiên cứu RENAAL

(Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), đều cho thấy thuốc ức chế thụ thể angiotensin có thể có lợi hơn thuốc ức chế men chuyển ở những bệnh nhân này. Các nghiên cứu đối đầu về việc kết hợp cả hai thuốc cần được tiến hành để xem liệu hiệu quả cộng thêm có giúp ích gì cho những bệnh nhân nguy cơ cao này hay không.

4. Như ta đã biết, hiện tượng “angiotrensin escape” có nghĩa rằng nồng độ angiotensin II có thể trở lại mức bình thường trong một tỷ lệ khá cao các bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển. Khi điều trị kết hợp, sự ức chế chọn lọc thụ thể AT1 bằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin có nghĩa rằng bất kỳ một angiotensin II  được tạo ra đều có thể tác động lên thụ thể AT2 và gây giãn mạch, thải natri và ức chế tăng sinh tế bào.

7. Các nghiên cứu lâm sàng về điều trị kết hợp.

Rõ ràng là chúng ta rất cần những nghiên cứu để xem sự điều trị kết hợp cả hai thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin có lợi hơn việc điều trị đơn lẻ không. Nghiên cứu ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone in Combibnation with Ramipril Global Endpoint Trial) đang được tiến hành và sẽ sớm có kết qủa trong tháng 4 tới, để đánh giá lợi ích của việc điều trị kết hợp giữa telmisartanramipril. Thử nghiệm này bao gồm 25.620 bệnh nhân bị bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại biên, bệnh ĐTĐ có tổn thương cơ quan đích. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành các nhóm dùng một lần duy nhất trong ngày telmisartan 80 mg, ramipril 10 mg hoặc uống chung cả hai thuốc trong thời gian 3,5-5,5 năm. Tiêu chí chính là tổng hợp tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch, NMCT, đột quỵ hoặc nhập viện vì suy tim.  ONTARGET và nghiên cứu song hành TRASCEND (Telmisartan Randomised Assessmemt Study in ACE- Intolrace Subjects with Cardiovascular Disease) với > 5.000 bệnh nhân, là nghiên cứu lớn nhất hiện nay so sánh việc điều trị với thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin ở những bệnh nhân nguy cơ cao có HA đã được kiểm soát.

Tài liệu tham khảo:

1. Rationale for doulble Renin-Angiotensin – Aldosterone System Blockade: Thomas Unger, MD: American Journal of Cardiology 2007,100 25J-31J