Cập nhật thông tin từ ACC 2015

0
239

Tháng 3 hoặc tháng 4 hàng năm, ACC (viết tắt của American College of Cardiology, tạm dịch là Trường Môn Tim Hoa Kỳ) đều tổ chức hội nghị khoa học thường niên.

 

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

 

Cùng với hội nghị khoa học của ESC (European Society of Cardiology, tức Hội Tim Châu Âu) thường diễn ra vào cuối tháng 8 đến đầu tháng 9, đây là hai hội nghị khoa học có qui mô lớn nhất toàn cầu trong lĩnh vực tim mạch học được tổ chức định kỳ mỗi năm một lần. Rất nhiều nghiên cứu, trong đó có các nghiên cứu bản lề, được công bố tại hai hội nghị này. Trong 3 ngày 14-16/3 năm nay tại thành phố San Diego (bang California) đã diễn ra hội nghị khoa học thường niên lần thứ 64 của ACC. Bài viết dưới đây tóm tắt thông tin về những nghiên cứu quan trọng được công bố tại hội nghị này.

OSLER – Chứng cứ về lợi ích lâm sàng của thuốc ức chế PCSK9:

  Evolocumab là một kháng thể đơn dòng của người có tác dụng ức chế PCSK9, qua đó hạ LDL-C rất hữu hiệu. Nghiên cứu OSLER (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol) đặt ra mục tiêu đánh giá ảnh hưởng của điều trị bằng evolocumab trên các biến cố tim mạch. Các nhà nghiên cứu tổng hợp số liệu của 5 thử nghiệm lâm sàng pha 2 (nhánh OSLER-1) và 7 thử nghiệm lâm sàng pha 3 (nhánh OSLER-2), từ đó thu được số liệu của 4465 bệnh nhân, gồm 2976 bệnh nhân được cho dùng evolocumab trên nền điều trị chuẩn và 1489 bệnh nhân được điều trị chuẩn đơn thuần. Liều dùng evolocumab là 140 mg tiêm dưới da mỗi 2 tuần hoặc 420 mg tiêm dưới da mỗi tháng (hai cách dùng này có mức hạ LDL-C như nhau). Kết quả OSLER cho thấy evolocumab hạ LDL-C 61% (p < 0,0001) với mức giảm tuyệt đối là 73 mg/dl. Evolocumab cũng giảm 53% (p = 0,003) phối hợp các biến cố chết, nhồi máu cơ tim (NMCT), đau thắt ngực phải nhập viện, tái tưới máu mạch vành, đột quị, cơn thiếu máu cục bộ não thoáng qua và suy tim phải nhập viện. Tần suất các biến cố ngoại ý ở nhóm evolocumab và nhóm chứng không khác biệt.

  Bài báo về OSLER đã được đăng trên tạp chí “The New England Journal of Medicine” (online ngày 15/3/2015).1 Cùng trên số báo này có đăng bài về nghiên cứu ODYSSEY LONG TERM (đã được công bố tại hội nghị ESC 2014) chứng minh lợi ích lâm sàng của thuốc ức chế PCSK9 alirocumab.2 Kết quả của 2 nghiên cứu này mở ra một hướng mới trong điều trị hạ LDL-C nhằm giảm nguy cơ tim mạch.

PROMISE và SCOT-HEART – Lợi ích của CTA trong chẩn đoán bệnh mạch vành:

  Chụp cắt lớp điện toán động mạch vành có cản quang (coronary computed tomographic angiography, viết tắt CTA) có độ nhạy cao trong việc phát hiện hẹp động mạch vành, tuy nhiên lợi ích của phương pháp này trong chẩn đoán bệnh mạch vành chưa được nghiên cứu một cách hệ thống. Tại ACC 2015 có hai nghiên cứu qui mô lớn được công bố đánh giá lợi ích của CTA trong chẩn đoán bệnh mạch vành là PROMISE (Prospective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain) và SCOT-HEART (Scottish Computed Tomography of the Heart Trial).

  PROMISE là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, có mục tiêu so sánh lợi ích của CTA và nghiệm pháp chức năng (ECG gắng sức, SPECT với stress gắng sức hoặc stress thuốc, siêu âm tim với stress) ở những người có triệu chứng nghi do bệnh mạch vành. Tiêu chuẩn chọn bệnh là có triệu chứng nghi do bệnh mạch vành và bác sĩ điều trị cho rằng cần thực hiện nghiệm pháp không xâm nhập và không khẩn nhằm xác định chẩn đoán bệnh mạch vành. Bệnh nhân còn phải thỏa tiêu chuẩn là nam tuổi trên 54 (hoặc tuổi 45-54 nếu có một yếu tố nguy cơ) và nữ tuổi trên 64 (hoặc tuổi 50-64 nếu có một yếu tố nguy cơ). Các yếu tố nguy cơ gồm đái tháo đường, bệnh động mạch ngoại vi, bệnh mạch máu não, hút thuốc, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu. Tổng cộng 10.003 người được phân ngẫu nhiên vào nhóm CTA (n = 4996) hoặc nhóm nghiệm pháp chức năng (n = 5007). Tiêu chí đánh giá (TCĐG) chính là phối hợp các biến cố chết, NMCT, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định và biến chứng nặng của thủ thuật tim mạch. Các TCĐG phụ gồm tỉ lệ thông tim cho thấy không có bệnh mạch vành tắc nghẽn và mức phơi nhiễm phóng xạ. Kết quả PROMISE cho thấy sau thời gian theo dõi trung vị 25 tháng, tỉ lệ các biến cố thuộc TCĐG chính của 2 nhóm không khác biệt (3,3% ở nhóm CTA và 3,0% ở nhóm nghiệm pháp chức năng, p = 0,75). Tỉ lệ thông tim cho thấy không có bệnh mạch vành tắc nghẽn ở nhóm CTA là 3,4% và ở nhóm nghiệm pháp chức năng là 4,3% (p = 0,02). Về phơi nhiễm phóng xạ, trị số trung bình của nhóm CTA cao hơn (12,0 ± 8,5 mSv so với 10,1 ± 9,0 mSv, p < 0,001), tuy nhiên trị số trung vị lại thấp hơn (10,0 mSv so với 11,3 mSv), lý do là phơi nhiễm phóng xạ ở nhóm nghiệm pháp chức năng rất thay đổi, từ không có đối với ECG gắng sức và siêu âm tim với stress cho đến rất cao đối với SPECT đồng vị phóng xạ. Kết quả PROMISE đã được công bố trên tạp chí “The New England Journal of Medicine” (online ngày 14/3/2015).3

  SCOT-HEART cũng là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, có mục tiêu là đánh giá ảnh hưởng của việc bổ sung CTA (trên nền chăm sóc thông thường) trên chẩn đoán, điều trị và dự hậu của những người tuổi 18-75 nghi có đau thắt ngực do bệnh mạch vành. Tổng cộng 4146 người nghi đau thắt ngực do bệnh mạch vành được phân ngẫu nhiên vào nhóm chăm sóc thông thường cộng với CTA (n = 2073) hoặc nhóm chăm sóc thông thường đơn thuần (n = 2073). 85% những người tham gia nghiên cứu được làm ECG gắng sức và 32% được làm nghiệm pháp chẩn đoán hình ảnh với stress (phân bố đều ở 2 nhóm). TCĐG chính là xác định chẩn đoán đau thắt ngực do bệnh mạch vành sau 6 tuần. Kết quả SCOT-HEART cho thấy so với chăm sóc thông thường, bổ sung CTA giúp tăng tỉ lệ chẩn đoán xác định đau thắt ngực do bệnh mạch vành hoặc loại trừ chẩn đoán này từ 20% ban đầu lên 34% sau 6 tuần (RR 1,79; KTC 95% 1,62-1,96; p < 0,0001). Tỉ lệ xếp loại lại chẩn đoán đau thắt ngực do bệnh mạch vành sau 6 tuần là 23% ở nhóm chăm sóc thông thường cộng với CTA và 1% ở nhóm chăm sóc thông thường đơn thuần (p < 0,001). Tỉ lệ thay đổi điều trị là 23% ở nhóm chăm sóc thông thường cộng với CTA và 5% ở nhóm chăm sóc thông thường đơn thuần (p < 0,001). Sau thời gian theo dõi trung bình 1,7 năm, phối hợp thêm CTA giảm 38% (p = 0,053) nguy cơ NMCT so với chăm sóc thông thường đơn thuần. Bài báo về SCOT-HEART đã được đăng trên tạp chí “The Lancet” (online ngày 15/3/2015).4

  Với việc công bố kết quả của PROMISE và SCOT-HEART, y giới hiểu rõ hơn lợi ích của CTA trong chẩn đoán xác định cũng như đánh giá tiên lượng của những người có triệu chứng nghi do bệnh mạch vành.

PEGASUS-TIMI 54 – Lợi ích của liệu pháp kháng tiểu cầu kép ở người có tiền sử nhồi máu cơ tim:

  Nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54) được thực hiện nhằm đánh giá lợi ích của việc phối hợp thêm ticagrelor trên nền aspirin liều thấp ở 21.162 bệnh nhân tuổi ≥50, đã từng bị NMCT 1-3 năm trước và có một trong các đặc điểm nguy cơ cao sau: tuổi ≥ 65, đái tháo đường đang điều trị bằng thuốc, NMCT lần 2, bệnh mạch vành nhiều nhánh hoặc thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1:1 cho dùng ticagrelor 90 mg x 2/ngày, ticagrelor 60 mg x 2/ngày hoặc placebo. TCĐG chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT và đột quị. Sau thời gian theo dõi trung vị 33 tháng, các nhà nghiên cứu ghi nhận cả 2 liều đều giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc TCĐG chính: Liều 90 mg x 2/ngày giảm 15% (p = 0,008) và liều 60 mg x 2/ngày giảm 16% (p = 0,004). Tuy nhiên cả 2 liều đều tăng có ý nghĩa chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI so với placebo: Tỉ lệ chảy máu nặng theo TIMI là 2,6% ở nhóm ticagrelor 90 mg x 2/ngày, 2,3% ở nhóm ticagrelor 60 mg x 2/ngày và 1,1% ở nhóm placebo. Các nhà nghiên cứu tính được lợi ích lâm sàng tuyệt đối mà ticagrelor liều 60 mg x 2/ngày mang lại như sau: Ứng với 10.000 bệnh nhân được khởi trị bằng ticagrelor 60 mg x 2/ngày, mỗi năm sẽ có 42 biến cố thuộc TCĐG chính được ngăn ngừa, đồng thời sẽ có thêm 31 ca chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI. Bài báo về nghiên cứu này được đăng trên tạp chí “The New England Journal of Medicine” (online ngày 14/3/2015).5

DANAMI3-PRIMULTI – Lợi ích của tái thông tất cả các đoạn động mạch vành hẹp có ý nghĩa trong nhồi máu cơ tim cấp:

  DANAMI3-PRIMULTI (Third DANish study of optimal Acute treatment of patients with ST-segment elevation Myocardial Infarction-PRImary PCI in MULTIvessel disease) là một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 627 bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên có hẹp hơn 50% của ít nhất một động mạch vành ngoài động mạch vành thủ phạm (đoạn hẹp dài hơn 2 mm và thích hợp cho can thiệp qua da). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm: nhóm chỉ được tái thông động mạch vành thủ phạm (n = 313) và nhóm được tái thông tất cả các đoạn động mạch vành hẹp có ý nghĩa dựa trên FFR (n = 314). Kết quả cho thấy tái thông tất cả các đoạn động mạch vành hẹp có ý nghĩa dựa trên FFR giảm 44% (p = 0,004) phối hợp các biến cố chết, NMCT không chết và tái tưới máu do thiếu máu cục bộ so với chỉ tái thông động mạch vành thủ phạm.

BEST và PRECOMBAT – So sánh stent mạch vành phủ thuốc với mổ bắc cầu mạch vành:

  BEST (Randomized Comparison of Coronary Artery Bypass Surgery and Everolimus-Eluting Stent Implantation in the Treatment of Patients with Multivessel Coronary Artery Disease) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên 880 bệnh nhân có hẹp/tắc nhiều động mạch vành. Bệnh nhân được phân vào nhóm đặt stent phủ everolimus (n = 438) hoặc nhóm mổ bắc cầu mạch vành (n = 442). Thời gian theo dõi trung vị là 4,6 năm. Kết quả BEST cho thấy so với stent phủ everolimus, mổ bắc cầu mạch vành giảm có ý nghĩa phối hợp các biến cố chết, NMCT và tái tưới máu động mạch vành đích (10,6% so với 15,3%; p = 0,04). Tần suất các biến cố chết, NMCT hoặc đột quị của 2 nhóm không khác biệt, tuy nhiên tần suất tái tưới máu lại của nhóm stent cao hơn có ý nghĩa so với nhóm mổ (11,0% so với 5,4%; p = 0,003). Nghiên cứu BEST đã được công bố trên tạp chí “The New England Journal of Medicine” (online ngày 16/3/2015).6

  PRECOMBAT (Premier of Randomized Comparison of Bypass Surgery versus Angioplasty Using Sirolimus-Eluting Stent in Patients with Left Main Coronary Artery Disease) so sánh 2 cách tiếp cận là đặt stent phủ sirolimus và mổ bắc cầu mạch vành ở những bệnh nhân có hẹp thân chung động mạch vành trái không được bảo vệ. Mỗi nhóm gồm 300 bệnh nhân. Kết quả sau 2 năm (đã được công bố năm 2011) cho thấy tần suất các biến cố thuộc TCĐG chính (chết do mọi nguyên nhân, NMCT, đột quị hoặc tái tưới máu động mạch vành đích do thiếu máu cục bộ) của 2 nhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê (12,2% ở nhóm stent và 8,1% ở nhóm mổ; p = 0,12).7 Kết quả theo dõi dài hạn công bố tại ACC 2015 cho thấy tần suất dồn các biến cố thuộc TCĐG chính của 2 nhóm vẫn khác biệt không có ý nghĩa thống kê sau 5 năm: 17,5% ở nhóm stent và 14,3% ở nhóm mổ (p = 0,26).  

CoreValve High Risk và PARTNER 1 – So sánh thay van động mạch chủ qua đường ca-tê-te với mổ thay van động mạch chủ:

  Tại ACC 2015 có 2 nghiên cứu được công bố so sánh thay van động mạch chủ qua đường ca-tê-te với mổ thay van động mạch chủ ở những bệnh nhân hẹp van động mạch chủ nặng có nguy cơ phẫu thuật cao. Trong nghiên CoreValve High Risk, 747 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm thay van động mạch chủ qua đường ca-tê-te với loại van CoreValve của Medtronic (n = 390) hoặc nhóm mổ thay van động mạch chủ (n = 357). Sau 2 năm theo dõi, các nhà nghiên cứu báo cáo van CoreValve mang lại lợi ích vượt trội so với mổ, cụ thể là giảm tử vong (22,2% so với 28,6%; p = 0,04), giảm đột quị (10,9% so với 16,6%; p = 0,05) và giảm các biến cố tim mạch nặng nói chung (29,7% so với 38,6%; p = 0,01). Trong nghiên cứu PARTNER 1, 699 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm thay van động mạch chủ qua đường ca-tê-te với loại van SAPIEN của Edwards (n = 348) hoặc nhóm mổ thay van động mạch chủ (n = 351). Sau 5 năm theo dõi, các nhà nghiên cứu báo cáo tử vong của 2 nhóm tương đương (67,8% ở nhóm van SAPIEN và 62,4% ở nhóm mổ; p = 0,76) và không có trường hợp nào phải can thiệp ngoại khoa lại do hư cấu trúc van. Kết quả PARTNER 1 đã được công bố trên tạp chí “The Lancet” (online ngày 15/3/2015).8 Hai nghiên cứu vừa kể chứng tỏ thay van động mạch chủ qua đường ca-tê-te là một giải pháp thay thế rất hữu ích cho mổ thay van động mạch chủ ở những bệnh nhân hẹp van động mạch chủ nặng có nguy cơ phẫu thuật cao.

AATAC-AF – Lợi ích của hủy bằng ca-tê-te trong điều trị rung nhĩ:

  Hủy qua đường ca-tê-te (catheter ablation) là một biện pháp phục hồi và duy trì nhịp xoang hữu hiệu trong các trường hợp rung nhĩ có triệu chứng không đáp ứng với thuốc. Tuy nhiên đa số nghiên cứu đánh giá hiệu quả của hủy qua đường ca-tê-te tuyển những bệnh nhân rung nhĩ kịch phát không có suy tim, không có rối loạn chức năng tâm thu thất trái. Thử nghiệm lâm sàng AATAC-AF (Ablation vs Amiodarone for Treatment of Atrial Fibrillation in Patients with Congestive Heart Failure and an Implanted ICD/CRTD) được thiết kế nhằm so sánh hiệu quả duy trì nhịp xoang của hủy qua đường ca-tê-te và amiodarone trên đối tượng là những bệnh nhân suy tim NYHA II-III, có rung nhĩ dai dẳng, EF ≤ 40% và đã được đặt máy ICD hoặc CRT-D. Tổng cộng 203 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu, gồm 102 người nhóm hủy qua đường ca-tê-te và 101 người nhóm amiodarone. Sau thời gian theo dõi trung bình 24 tháng, các nhà nghiên cứu báo cáo tỉ lệ không bị rung nhĩ tái phát là 70% ở nhóm hủy qua đường ca-tê-te và 34% ở nhóm dùng amiodarone (p < 0,0001). Trong nhóm amiodarone có 10% bệnh nhân phải ngưng thuốc vì tác dụng phụ. Các nhà nghiên cứu còn ghi nhận so với bệnh nhân bị rung nhĩ tái phát, bệnh nhân nhịp xoang có EF cải thiện nhiều hơn, khoảng cách đi được trong 6 phút tăng nhiều hơn và chất lượng sống (đánh giá bằng thang điểm Minnesota Living with Heart Failure questionnaire) cải thiện nhiều hơn có ý nghĩa thống kê. AATAC-AF đã chứng minh một cách thuyết phục lợi ích của hủy qua đường ca-tê-te đối với bệnh nhân rung nhĩ dai dẳng có suy tim tâm thu mạn đã được đặt máy ICD hoặc CRT-D.

CTSN – Phẫu thuật hủy rung nhĩ đồng thời với phẫu thuật van 2 lá:

  Thử nghiệm lâm sàng CTSN (Cardiothoracic Surgical Trials Network) được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả ngừa rung nhĩ tái phát của phẫu thuật hủy rung nhĩ (surgical ablation of atrial fibrillation). Đối tượng nghiên cứu là 260 bệnh nhân rung nhĩ dai dẳng (> 7 ngày) hoặc rung nhĩ dai dẳng kéo dài (> 12 tháng) được phẫu thuật van 2 lá (thay van hoặc sửa van). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm phẫu thuật hủy rung nhĩ (n = 133) hoặc nhóm chứng (n = 127). Bệnh nhân ở nhóm phẫu thuật hủy rung nhĩ lại được phân ngẫu nhiên vào một trong hai phân nhóm: cô lập tĩnh mạch phổi (pulmonary-vein isolation) hoặc phẫu thuật tạo mê đạo 2 nhĩ (biatrial maze procedure). Tất cả bệnh nhân được khâu kín tiểu nhĩ trái. TCĐG chính là tỉ lệ không bị rung nhĩ tái phát sau 6 tháng và 12 tháng (đánh giá bằng Holter điện tim 3 ngày). Kết quả CTSN cho thấy tỉ lệ không bị rung nhĩ tái phát ở nhóm phẫu thuật hủy rung nhĩ cao hơn so với nhóm chứng ở cả hai thời điểm 6 tháng và 12 tháng (63,2% so với 29,4%, p < 0,001). Tỉ lệ không bị rung nhĩ tái phát của hai phân nhóm cô lập tĩnh mạch phổi và phẫu thuật tạo mê đạo 2 nhĩ tương đương nhau (61,0% và 66,0%, p = 0,6). CTSN chứng tỏ phẫu thuật hủy rung nhĩ có hiệu quả duy trì nhịp xoang ở bệnh nhân được phẫu thuật van 2 lá. Tuy nhiên CTSN không chứng minh được lợi ích lâm sàng của phẫu thuật hủy rung nhĩ: Tần suất các biến cố chết, đột quị và tái nhập viện vì suy tim của hai nhóm không khác biệt, thay đổi chất lượng sống và tình trạng chức năng sau 12 tháng của hai nhóm cũng không khác biệt. Hơn nữa, phẫu thuật hủy rung nhĩ không giảm được gánh nặng của điều trị chống đông (cả hai nhóm đều được điều trị bằng warfarin suốt thời gian theo dõi) và lại còn tăng nguy cơ phải đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn sau mổ (tần suất 21,5/100 bệnh nhân-năm so với 8,1/100 bệnh nhân-năm ở nhóm chứng; p = 0,01). Với kết quả này, rõ ràng phẫu thuật hủy rung nhĩ không nên được chỉ định một cách rộng rãi cho mọi bệnh nhân phải sửa hoặc thay van 2 lá. Bài báo về CTSN đã được đăng trên tạp chí “The New England Journal of Medicine” (online ngày 16/3/2015).9

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al, for the OSLER Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1500858.
2)    Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al, for the ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1501031.
3)    Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, et al, for the PROMISE Investigators. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease. N Engl J Med 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1415516.
4)    The SCOT-HEART Investigators. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallel-group, multicentre trial. Lancet 2015. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60291-4.
5)    Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al, for the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1500857.
6)    Park SJ, Ahn JM, Kim YH, et al, for the BEST Trial Investigators. Trial of everolimus-eluting stents or bypass surgery for coronary disease. N Engl J Med 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1415447.
7)    Park SJ, Kim YH, Park DW, et al. Randomized trial of stents versus bypass surgery for left main coronary artery disease. N Engl J Med 2011;364:1718-1727.
8)    Mack MJ, Leon MB, Smith CR, et al, for the PARTNER 1 trial Investigators. 5-year outcomes of transcatheter aortic valve replacement or surgical aortic valve replacement for high surgical risk patients with aortic stenosis (PARTNER 1): a randomised controlled trial. Lancet 2015; DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60308-7.
9)    Gillinov AM, Gelijns AC, Parides MK, et al, for the CTSN Investigators. Surgical ablation of atrial fibrillation during mitral-valve surgery. N Engl J Med 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1500528.