Đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và lợi ích của điều trị dự phòng huyết khối trên bệnh nhân nội khoa

0
588
Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch khá cao ở bệnh nhân nằm viện có bệnh nội khoa cấp tính: khoảng 10–30% số bệnh nhân nội khoa tổng quát có thể bị huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi, và tình trạng sau là yếu tố góp phần hàng đầu

Alexander T. Cohen1, Raza Alikhan2, Juan I. Arcelus3, Jean-François Bergmann4, Sylvia Haas5, Geno J. Merli6, Alex C. Spyropoulos7, Victor F. Tapson8, Alexander G. G. Turpie9
1Trường Y khoa Guy, King và St Thomas, London, Vương quốc Anh; 2Bệnh viện John Radcliffe , Oxford, Vương quốc Anh; 3Trườg Y khoa, Đại học Granada và Bệnh viện San Juan de Dios, Granada, Tây Ban Nha; 4Bệnh viện Lariboisière, Paris, Pháp; 5Đại học Kỹ thuật Munich, Munich, Đức; 6Trườg Y khoa Jefferson và Bệnh viện Đại học Thomas Jefferson, Philadelphia, PA, Hoa Kỳ; 7Trung tâm Y khoa Lovelace, Albuquerque, NM, Hoa Kỳ; 8Trung tâm Y khoa Đại học Duke, Durham, NC, Hoa Kỳ; 9Khoa Khoa học Y tế, Bệnh viện Đa khoa Hamilton, Ontario, Canada
Tài liệu do Sanofi-Aventis cung cấp
Tóm tắt
Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch khá cao ở bệnh nhân nằm viện có bệnh nội khoa cấp tính: khoảng 10–30% số bệnh nhân nội khoa tổng quát có thể bị huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi, và tình trạng sau là yếu tố góp phần hàng đầu gây tử vong trong bệnh viện. Dù các khuyến nghị đồng thuận cho rằng bệnh nhân có nguy cơ cần được điều trị dự phòng huyết khối, nhưng hiện không có sự đồng thuận ở điểm những bệnh nhân nào là người có nguy cơ, và nhiều bệnh nhân có thể không được điều trị dự phòng huyết khối thích hợp. Bài này điểm lại bằng chứng về nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đi kèm với các bệnh trạng khác nhau và các yếu tố nguy cơ, và trình bày một mô hình đánh giá nguy cơ để phân tầng nguy cơ trên bệnh nhân nội khoa. Các bệnh nội khoa đi kèm với nguy cơ trung bình và cao của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm bệnh tim, ung thư, bệnh hô hấp, bệnh viêm đường ruột, và các bênh nhiễm khuẩn. Quan trọng hơn, phân tích số liệu từ nghiên cứu MEDENOX cho thấy điều trị dự phòng huyết khối làm giảm có ý nghĩa nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở những phân nhóm bệnh nhân này. Các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân nội khoa bao gồm tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, bệnh ác tính, tuổi cao, trạng thái tăng đông, bất động kéo dài, và béo phì. Những bệnh nội khoa và các yếu tố nguy cơ này được đưa vào mô hình đánh giá nguy cơ với hy vọng sẽ cung cấp một phương tiện đơn giản cho thầy thuốc lâm sàng trong việc quyết định xem có nên dùng điều trị dự phòng huyết khối trên một bệnh nhân cụ thể hay không.
Từ khóa
Bệnh nội khoa, mô hình đánh giá nguy cơ, điều trị dự phòng huyết khối, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
Thromb Haemost 2005 Oct;94(4):750-9

***

Mở đầu
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là một nguyên nhân quan trọng của tử vong trong bệnh viện ở bệnh nhân nội khoa (không phẫu thuật). Các nghiên cứu tử thiết cho thấy thuyên tắc phổi liên quan đến tỉ lệ tử vong lên đến 10% ở bệnh nhân nằm viện (1–3), và chỉ khoảng một phần tư số tử vong này xảy ra sau mổ (2, 4). Điều đó gợi ý rằng, tuy thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch thường được xem là một biến chứng của phẫu thuật, nhưng có khoảng ba phần tư số bệnh nhân nằm viện bị thuyên tắc phổi dẫn đến tử vong thực ra là bệnh nhân nội khoa.
Các nghiên cứu lâm sàng lớn gần đây cho thấy khi không điều trị dự phòng huyết khối, một tỉ lệ đáng kể bệnh nhân nội khoa có bệnh cấp tính sẽ bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, với xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần, theo thứ tự, là 10,9-14,9% và 4,1-4,9% trên bệnh nhân các nhóm giả dược (5–7). Vì vậy, các nhóm đồng thuận quốc gia và quốc tế khuyến nghị rằng bệnh nhân nội khoa cần được đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và được điều trị dự phòng huyết khối thích hợp khi có nguy cơ trung bình hoặc cao (8–11). Tuy nhiên, hiện không có sự đồng thuận trên toàn thế giới về việc bệnh nhân nội khoa nào cần được điều trị dự phòng huyết khối, phản ánh tính chất không thuần nhất của quần thể bệnh nhân và sự không chắc chắn về việc phân tầng nguy cơ thích hợp ở những bệnh nhân này. Hơn nữa, việc sử dụng không đúng mức hoặc lạm dụng điều trị dự phòng huyết khối vẫn là một vấn đề, với ước lượng 30–58% số bệnh nhân nội khoa tổng quát được dùng điều trị dự phòng huyết khối thích hợp (12–16).
Một hệ thống đánh giá nguy cơ dễ sử dụng và đáng tin cậy có thể dùng trong điều trị dự phòng huyết khối trực tiếp cho phần lớn bệnh nhân nội khoa thích hợp có thể cải thiện tình hình hiện nay (16). Những nghiên cứu trước đây đã nhận diện một số yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân nội khoa, và các mô hình đánh giá nguy cơ đã được phát triển dựa trên những yếu tố này (17–20). Tuy vậy, nhiều mô hình đánh giá nguy cơ ấy có những hạn chế như tính phức tạp và thiếu khả năng khái quát hóa cho bệnh nhân nội khoa.
Trong bài này, chúng tôi điểm lại những bằng chứng trong y văn về những bệnh nội khoa hoặc các yếu tố làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân nội khoa và những lợi ích của điều trị dự phòng huyết khối trên bệnh nhân có những bệnh trạng hoặc yếu tố này. Chúng tôi cũng trình bày một mô hình đánh giá nguy cơ có tính đến bệnh tiềm ẩn và các yếu tố nguy cơ và có ý định cung cấp cho các nhà lâm sàng một câu trả lời đơn giản ‘có’ hoặc ‘không’ khi quyết định xem một bệnh nhân nội khoa có cần được điều trị dự phòng huyết khối hay không. Mô hình này dựa trên bằng chứng trong y văn và các quan điểm đồng thuận của các tác giả.

Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và lợi ích của điều trị dự phòng huyết khối
Bằng chứng nguy cơ từ các nghiên cứu dịch tễ học

Các nghiên cứu dịch tễ lớn đã góp phần nhận diện các yếu tố nguy cơ của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Chẳng hạn, trong một nghiên cứu ở Mỹ, 80% số bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có ³ 3 yếu tố nguy cơ, bao gồm tuổi ³ 40, ung thư, suy tim ứ huyết, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), béo phì, đột quỵ, và nhồi máu cơ tim (21). Trong một nghiên cứu khác dựa vào dân số ở Mỹ, các yếu tố nguy cơ độc lập của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, bao gồm tuổi gia tăng, đang lưu trú tại các cơ sở từ thiện (nằm viện hoặc lưu trú ở nhà điều dưỡng), bệnh ác tính, rối loạn thần kinh với yếu liệt chi, và có đặt catête tĩnh mạch trung tâm (CVC) hoặc máy tạo nhịp qua tĩnh mạch (Bảng 1) (22). Một nghiên cứu sau đó của cùng một nhóm dân số nhận thấy 59% các nguyên nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong cộng đồng có thể xuất phát từ việc lưu trú tại các cơ sở từ thiện, nằm viện vì phẫu thuật hoặc bệnh lý nội khoa, theo thứ tự, chiếm 24% và 22% số trường hợp thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (23). Gần 75% tổng số thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có thể giải thích bởi tập hợp 8 yếu tố nguy cơ được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1: Các yếu tố nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi

 

Yếu tố nguy cơ

Nguy cơ

Heit và cs, 2001 (22)

OR (KTC 95%)

Yếu tố nguy cơ độc lập

Nằm viện nhưng gần đây không mổ

7,98 (4,49-14,18)

Nằm viện có mổ gần đây

21,72 (9,44-49,93)

Chấn thương

12,69 (4,06-39,66)

Bệnh ác tính không hóa trị

4,05 (1,93-8,52)

Bệnh ác tính có hóa trị

6,53 (2,11-20,23)

Tiền sử đặt CVC hoặc máy tạo nhịp qua tĩnh mạch

5,55 (1,57-19,58)

Tiền sử HKTM nông

4,32 (1,76-10,61)

Bệnh thần kinh có yếu liệt chi

3,04 (1,25-7,38)

Heit và cs, 2002 (23)

AR (KTC 95%)

Yếu tố nguy cơ độc lập

Nằm viện có mổ

23,8 (20,3-27,3)

Nằm viện không mổ

21,5 (17,3-25,6)

Tân sản ác tính

18,0 (13,4-22,6)

Chấn thương

12,0 (9,0-14,9)

Suy tim ứ huyết

9,5 (3,3-15,8)

Đặt CVC hoặc máy tạo nhịp

9,1 (5,7-12,6)

Bệnh thần kinh có yếu liệt chi

6,9 (3,5-10,2)

Huyết khối tĩnh mạch nông

5,4 (3,0-7,7)

Samama, 2000* (24)

OR (KTC 95%)

Yếu tố nội tại

Tiền sử thuyên tắc HKTM

15,6 (6,77-35,89)

Suy tĩnh mạch

4,45 (3,10-6,38)

Suy tim mạn

2,93 (1,55-5,56)

Béo phì

2,39 (1,48-3,87)

Bất động tư thế đứng (>6 giờ/ngày)

1,85 (1,12-3,06)

Có thai >3 lần

1,74 (1,06-2,87)

Yếu tố kích hoạt

Có thai

11,41 (1,40-93,29)

Gắng sức mạnh hoặc chấn thương cơ

7,59 (2,95-19,53)

Tổng trạng suy sụp

5,75 (2,20-15,01)

Bất động (nằm liệt giường hoặc ngồi xe lăn)

5,61 (2,30-13,67)

Di chuyển xa (không được định nghĩa)

2,35 (1,45-3,80)

Bệnh nhiễm khuẩn

1,95 (1,31-2,92)

AR = nguy cơ qui trách; KTC = khoảng tin cậy; CVC = catête tĩnh mạch trung tâm, OR = tỉ suất chênh; HKTM = huyết khối tĩnh mạch .

*Phải thận trọng khi lý giải tỉ suất chênh của các yếu tố nguy cơ vì ở thời điểm nghiên cứu, việc điều trị ngoại trú đối với bệnh nhân có bệnh nặng không được thông dụng ở Pháp

Một nghiên cứu bệnh-chứng đa trung tâm trên bệnh nhân nội khoa ngoại trú được bác sĩ thực hành đa khoa điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu ở Pháp cũng đã nhận diện các yếu tố nguy cơ ‘nội tại’ hoặc ‘kích hoạt’ của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (Bảng 1) (24). Hơn nữa, một nghiên cứu tiền cứu ở Tây Ban Nha cho thấy trong số 4.011 bệnh nhân được khẳng định có thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, trong đó 90% là bệnh nhân ngoại trú ở thời điểm chẩn đoán thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, chỉ có 14,6% đã trải qua phẫu thuật trong vòng 2 tháng trước, và các yếu tố nguy cơ chính của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là bất động, ung thư, giãn tĩnh mạch và tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (25).
Bằng chứng từ các nghiên cứu điều trị dự phòng huyết khối
Qua các nghiên cứu đối chứng giả dược hoặc đối chứng với nhóm không điều trị dự phòng cũng có thể nhận biết sâu sắc về nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Xuất độ huyết khối tĩnh mạch sâu ở các nhóm chứng của các nghiên cứu ấy dao động trong khoảng 9–29%, và xuất độ thuyên tắc phổi là 0–6,5% (Bảng 2) (5, 6, 26–33). Khi không có điều trị dự phòng huyết khối, tỉ lệ tử vong trong những nghiên cứu này vào khoảng 4–10% (Bảng 2). Tuy nhiên, nên lưu ý rằng trong nhiều nghiên cứu huyết khối tĩnh mạch sâu được chẩn đoán bằng siêu âm hoặc test bắt giữ fibrinogen. Những kỹ thuật này kém nhạy hơn xạ ký tĩnh mạch, vốn được xem ‘tiêu chuẩn vàng’, và có thể dẫn đến sự ước lượng non xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.

Bảng 2: Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), thuyên tắc phổi (PE), và tử vong trong nhánh đối chứng của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân nội khoa (5, 6, 26-33).

Tham khảo

Nhóm bệnh nhân nội khoa

Thời gian quan sát (ngày)

Chẩn đoán DVT

 

Tần suất DVT

Tần suất PE

Tử vong

 

Belch và cs., 1981 (26)

Suy tim và/hoặc nhiễm khuẩn ngực

14

FUT

26,0%* (13/50)

4%* (2/50)

Cade, 1982 (27)

Ốm nặng

Nội khoa

7,7**

FUT

29,0% (-)

10,0% (-)

Cade và cs., 1982 (28)

Nội khoa

10

FUT

19% (-)

Ibarra-Perez và cs., 1988 (29)

>40 tuổi có bệnh phổi

8,8**

Ven

26,1%* (12/46)

6,5%* (3/46)

Gårdlund và cs., 1996 (30)

Bệnh nhiễm khuẩn

 

60

Không thử

0,4%* (26/5917)

5,6%* (333/5917)

Dahan và cs., 1986 (31)

Nội khoa cao tuổi

10

FUT

9,1% (12/131)

2,3% (3/131)

4,6% (6/131)

Bergmann và Caulin, 1996 (32)

Nội khoa

21

Không thử

1,4% (17/1244)

10,3% (128/1244)

Samama và cs., 1999 (5)

Nội khoa cấp tính

14

Ven (83%)

SÂ (17%)

14,2% (41/288)

1,0% (3/288)

4,4% (16/362)

Fraisse và cs., 2000 (33)

COPD mất bù cấp

21

Ven

28,2% (24/85)

0%(0/113)

7,1% (8/113)

Leizorovicz và cs., 2004 (6)

Nội khoa cấp tính

21

§

 

Đoạn gần không triệu chứng 3,7% (53/1453)

Có triệu chứng 0,23% (4/1740)

2,32% (42/1807)

*Không điều trị dự phòng. Giả dược. Nghiên cứu tử vong. §Chủ yếu phát hiện huyết khối tĩnh mạch sâu **Số trung bình

COPD = bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; FUT = test thu giữ fibrinogen; SÂ = siêu âm; Ven = xạ ký tĩnh mạch

Các phân tích số liệu thử nghiệm lâm sàng cũng góp phần làm sáng tỏ những yếu tố nào dẫn đến tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Một phân tích yếu tố nguy cơ gần đây của nghiên cứu MEDENOX (Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin) đã nhận diện một số yếu tố nguy cơ độc lập của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân nội khoa có bệnh cấp tính (34). Một phân tích phân nhóm bổ sung của cùng nghiên cứu ấy cũng cho thấy lợi ích của điều trị dự phòng huyết khối trong các nhóm bệnh nhân nội khoa cấp tính được xác định rõ (35). Dưới đây sẽ điểm lại bằng chứng từ những phân tích này về yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối và lợi ích của điều trị dự phòng huyết khối, cùng với các bằng chứng khác trong y văn.

Các bệnh nội khoa cấp tính
Bệnh tim

Cả nhồi máu cơ tim và suy tim ứ huyết đều làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, và điều trị dự phòng huyết khối làm giảm nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân có bệnh tim, vì thế nó được khuyên dùng thường qui ở nhóm bệnh nhân này (8, 9). 
Nhồi máu cơ tim: Trong những nghiên cứu ban đầu trên một số bệnh nhân hạn chế, xuất độ huyết khối tĩnh mạch sâu sau nhồi máu cơ tim dao động từ 17–34% khi không có điều trị dự phòng huyết khối (36–38). Tuy nhiên, hiện nay tỉ lệ này có thể thấp hơn nhờ có nhiều loại thuốc kháng tiểu cầu, thuốc kháng đông, và thuốc tiêu huyết khối mạnh được được vào sử dụng trong những năm gần đây. Những nghiên cứu đầu tiên với điều trị dự phòng huyết khối (chủ yếu là heparin không phân đoạn [UFH]) trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cho thấy nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch giảm có ý nghĩa (26, 36, 38, 39).
Suy tim: Trong những nghiên cứu ban đầu trên bệnh nhân suy tim, xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch lến đến 26% (26, 40, 41). Tĩ suất chênh (OR) của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân suy tim mạn ngoại trú là 2,93 trong nghiên cứu SIRIUS (P=0,001) (24). Một phân tích phân nhóm của nghiên cứu MEDENOX cũng cho thấy điều trị dự phòng huyết khối với enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần làm giảm được 71% nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân suy tim (NYHA III hoặc IV) so với giả dược (Bảng 3) (35).

Bảng 3: Tần xuất thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) từ ngày 1 đến 14 trong các phân nhóm bệnh nhân của nghiên cứu MEDENOX (35). Nguồn: Alikhan R, Cohen AT, Combe S, và cs. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX Study. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14: 341-6.

Bệnh nội khoa cấp tính

Giả dược

Enoxaparin 40 mg

RR (KTC 95%)

Trị số p

Bệnh nhân VTE (n/N)

Tần xuất VTE (%)

Bệnh nhân VTE (n/N)

Tần xuất VTE (%)

Suy tim

14/96

14,6

4/99

4,0

0,29 (0,10-0,84)

0,02

NYHA độ III

09/73

12,3

4/78

5,1

0,42 (0,13-1,29)

0,2

NYHA độ IV

05/23

21,7

0/21

0

0,05*

 

 

 

 

 

 

0,03†

Bệnh hô hấp

20/153

13,1

5/153

3,3

0,25 (0,10-0,65)

0,003

Bệnh nhiễm khuẩn

24/155

15,5

10/159

6,3

0,41 (0,20-0,82)

0,01

Bệnh nhiễm khuẩn và hô hấp

13/79

16,5

4/88

4,6

0,28 (0,09-0,81)

0,02

Bệnh thấp khớp

06/29

20,7

2/20

10,0

0,48 (0,11-2,16)

0,4

Bệnh viêm đường ruột

00/1

0

0/3

0

*Test chính xác Fisher (một đuôi). Test chính xác Fisher (hai đuôi).

KTC = khoảng tin cậy; RR = nguy cơ tương đối. N = số bệnh nhân trong phân nhóm; n = số tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phân nhóm; NYHA = New York Heart Association.

Ung thư hoạt động cần điều trị
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là biến chứng thường gặp nhất của ung thư và là nguyên nhân thường gặp thứ hai của tử vong trên bệnh nhân ung thư (42, 43). Có đến 60% số bệnh nhân ung thư bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, tùy theo loại ung thư và điều trị được dùng (44–47). Nhiều loại ung thư, bao gồm bướu tuyến tụy, tuyến tiền liệt, phổi, vú, dạ dày và đại tràng, có sự kết hợp với trạng thái sinh huyết khối được đặc trưng bởi các bất thường của các yếu tố đông máu, rối loạn chức năng nội mô, và lưu lượng máu bất thường do tăng độ nhớt hoặc ứ trệ (48). Ngoài nguy cơ huyết khối đi kèm với bản thân ung thư, các can thiệp điều trị như phẫu thuật ung thư, hóa trị và catête tĩnh mạch trung tâm, tất cả đều kết hợp với tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (42–45).
Có bằng chứng mạnh mẽ để sử dụng điều trị dự phòng huyết khối trên bệnh nhân ung thư (8, 9), và các nghiên cứu cho thấy những lợi ích tiềm năng của điều trị dự phòng huyết khối trên bệnh nhân ung thư. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân nội khoa tổng quát, điều trị dự phòng huyết khối với heparin không phân đoạn (UFH) làm giảm tử vong ở phân nhóm bệnh nhân ung thư từ 32% xuống 19% (49).
Hóa trị là một yếu tố nguy cơ được thừa nhận của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư. Trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II đang hóa trị, nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch vào khoảng 7–11% và giảm xuống khi ngưng dùng hóa trị (50, 51). Nguy cơ này cũng có thể giảm bằng cách điều trị dự phòng huyết khối thích hợp (52).
Việc sử dụng catête tĩnh mạch trung tâm (CVC) cũng làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân ung thư. Trong một nghiên cứu, xuất độ huyết khối ở bệnh nhân ung thư có đặt CVC nhưng không dùng điều trị dự phòng huyết khối là 37,5%, so với 9,5% ở bệnh nhân được dùng warfarin (p<0,001) (53). Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch kết hợp với CVC cũng được minh họa trong một nghiên cứu với heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) dalteparin, nghiên cứu được chấm dứt trước thời hạn vì một phân tích giữa kỳ cho thấy xuất độ huyết khối tĩnh mạch sâu ở nhóm LMWH là 6% (1/16 bệnh nhân), so với 62% (8/13) ở bệnh nhân không được điều trị dự phòng huyết khối (nguy cơ tương đối [RR] 6,75, khoảng tin cậy [KTC] 95% 1,05–43,58) (54). Hơn nữa, một tổng phân tích số liệu từ 14 nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy điều trị dự phòng huyết khối với heparin làm giảm hơn phân nửa xuất độ của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch liên quan với catête (RR 0,43, KTC 95% 0,23–0,78), so với bệnh nhân không điều trị dự phòng huyết khối (55). Việc sử dụng catête tĩnh mạch đùi để tiếp cận tĩnh mạch trung tâm cũng kết hợp với tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (56, 57).
Bệnh hô hấp
Tỉ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nằm viện có bệnh hô hấp được ước tính là 8–25% (33), trong khi các nghiên cứu tử thiết cho thấy thuyên tắc phổi hiện diện ở 28–51% số bệnh nhân COPD (58). Trong nghiên cứu MEDENOX, xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là 13,1% ở bệnh nhân có bệnh hô hấp được dùng giả dược (5), và các phân tích phân nhóm (35) cho thấy điều trị dự phòng huyết khối với enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần làm giảm xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở những bệnh nhân này (Bảng 3). Tương tự, một nghiên cứu trên bệnh nhân COPD nằm viện và cần thở máy cho thấy điều trị dự phòng huyết khối với nadroparin làm giảm xuất độ huyết khối tĩnh mạch sâu từ 28,2% ở nhóm giả dược xuống còn 15,5% (p=0,045) (33). Những kết quả này được hậu thuẫn bởi kết quả của các nghiên cứu khác trên bệnh nhân nội khoa tổng quát bao gồm một số lớn bệnh nhân có bệnh hô hấp (59–61).
Bệnh viêm đường ruột
Mối quan hệ giữa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và bệnh viêm đường ruột chưa được tìm hiểu thấu đáo. Một nghiên cứu của Motykie và cs. (62) không cho thấy mối quan hệ có ý nghĩa giữa hai bệnh trạng. Tuy nhiên, nghiên cứu SIRIUS cho thấy một xu hướng thiên về một sự kết hợp có ý nghĩa giữa bệnh viêm đường ruột và huyết khối tĩnh mạch sâu (OR 1,89, P=0,09) (24), và một nghiên cứu bệnh-chứng gần đây cho thấy bệnh viêm đường ruột kết hợp với một sự gia tăng gấp 4 lần nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (OR 3,6, P<0,001) (63). Trong một nghiên cứu thuần tập dựa vào dân số, nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân viêm đường ruột cao hơn xấp xỉ 3 lần so với nhóm chứng (64). Trên bệnh nhân viêm loét đại tràng, tỉ số xuất độ mới mắc (IRR: incidence rate ratios) của huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, theo thứ tự, là 2,8 (KTC 95% 2,1–3,7) và 3,6 (KTC 95% 2,5–5,2); các con số tương ứng trên bệnh nhân có bệnh Crohn, theo thứ tự, là 4,7 (KTC 95% 3,5–6,3) và 2,9 (KTC 95% 1,8–4,7). Hơn nữa, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch kết hợp với tỉ lệ biến chứng và tử vong cao trên bệnh nhân viêm đường ruột (65).
Không có các nghiên cứu đối chứng qui mô lớn về điều trị dự phòng huyết khối được thực hiện trên bệnh nhân viêm đường ruột. Tuy nhiên, các nghiên cứu mở trên một số nhỏ bệnh nhân đã báo cáo các kết quả có lợi về mặt lui bệnh của viêm loét đại tràng với UFH hoặc LMWH (66, 67). Mặc dù hiện nay không có bằng chứng mạnh mẽ từ các nghiên cứu lâm sàng, nhưng quan điểm đồng thuận của chúng tôi cho rằng điều trị dự phòng huyết khối là có lợi trên bệnh nhân có bệnh viêm đường ruột.
Bệnh thấp khớp
Trong nghiên cứu MEDENOX, xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân thấp khớp cấp ở chi dưới hoặc đau lưng cấp (bao gồm đau dây thần kinh tọa và chèn ép đốt sống) và có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ khác của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là 20,7% (35). Số liệu dịch tễ học cho thấy xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cao hơn khoảng 50% so với người không viêm khớp, và tử vong tim mạch trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cao gần gấp đôi so với đối tượng đối chứng cùng tuổi và cùng giới (68).
Mặc dù không có các nghiên cứu điều trị dự phòng huyết khối chuyên biệt trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, nhưng nghiên cứu MEDENOX đã thu nhận những bệnh nhân có các rối loạn thấp khớp cấp và có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ khác của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, và cũng thu nhận một số nhỏ bệnh nhân đau lưng cấp (5). Phân tích phân nhóm cho thấy điều trị dự phòng huyết khối với enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần làm giảm 52% nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở những bệnh nhân này (Bảng 3), mặc dù tác dụng không đạt mức có ý nghĩa thống kê, có lẽ vì số bệnh nhân tương đối ít (35).
Các rối loạn thần kinh
Bệnh nhân đột quỵ (tai biến mạch máu não): Bệnh nhân đột quỵ có nguy cơ cao thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch với tỉ lệ huyết khối tĩnh mạch sâu được khẳng định khách quan ở trong khoảng 20–50% khi không được điều trị dự phòng huyết khối (8). Nhiều nghiên cứu (69–74), nhưng không phải tất cả (75), cho thấy điều trị dự phòng huyết khối làm giảm có ý nghĩa nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân đột quỵ.
Điều trị dự phòng huyết khối với UFH hoặc LMWH trên bệnh nhân nhũn não cấp đã được đánh giá trong một tổng phân tích số liệu từ 10 nghiên cứu ngẫu nhiên gồm 1.047 bệnh nhân (76). Nhìn chung, nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu giảm được 81% ở bệnh nhân dùng UFH hoặc LMWH so với các nhóm chứng (2P<0,00001). Nguy cơ thuyên tắc phổi giảm được 58%, so với nhóm chứng, nhưng tác dụng này không đạt mức có ý nghĩa thống kê (2P>0,1).
Những kết quả ấy làm nổi bật tầm quan trọng của điều trị dự phòng huyết khối trên bệnh nhân nhũn não cấp. Trái lại, trên bệnh nhân nghi ngờ hoặc có bằng chứng đột quỵ xuất huyết, các lợi ích tiềm năng của điều trị dự phòng huyết khối bị lấn át bởi nguy cơ biến chứng xuất huyết; vì thế phải loại trừ khả năng xuất huyết nội sọ trước khi bắt đầu điều trị dự phòng huyết khối (9, 76, 77). Hơn nữa, có một sự gia tăng phụ thuộc liều dùng của nguy cơ chuyển dạng nhồi máu não sang xuất huyết não ở bệnh nhân dùng điều trị dự phòng huyết khối bằng heparin (76).
Mặc dù lợi ích của điều trị dự phòng huyết khối bằng thuốc trên bệnh nhân nhũn não cấp đã được chứng minh rõ, nhưng có ít bằng chứng ủng hộ việc sử dụng điều trị dự phòng huyết khối bằng các biện pháp cơ học. Một tổng quan Cochrane gần đây đã đánh giá kết quả từ 2 nghiên cứu gồm cả thảy 123 bệnh nhân, và kết luận rằng không có đủ bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng để ủng hộ việc sử dụng thường qui các phương pháp vật lý để đề phòng huyết khối tĩnh mạch sâu trong đột quỵ cấp (78).
Tổn thương tủy sống: Bệnh nhân tổn thương tủy sống có xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cao nhất trong số các nhóm bệnh nhân nội khoa, vì các nghiên cứu đã báo cáo tỉ lệ huyết khối tĩnh mạch sâu được khẳng định ở 60–100% số bệnh nhân (8). Một số nghiên cứu nhỏ cho thấy điều trị dự phòng huyết khối tỏ ra có lợi trên bệnh nhân tổn thương tủy sống. Chẳng hạn, 2 nghiên cứu gồm cả thảy 99 bệnh nhân cho thấy UFH chỉnh liều đề phòng huyết khối tĩnh mạch sâu hơn hữu hiệu hơn so với UFH liều thấp (xuất độ theo thứ tự là 7% và 31%; P<0,05), và LMWH liều thấp có hiệu quả rõ rệt hơn UFH liều thấp (xuất độ theo thứ tự là 0% và 26%; P=0,02) (79, 80).
Bệnh nhiễm khuẩn
Các nghiên cứu trên bệnh nhân nội khoa phần lớn bao gồm những bệnh nhân có bệnh nhiễm khuẩn là nguyên nhân chính của nhập viện hoặc là một biến chứng của suy tim, bệnh hô hấp, hoặc các bệnh nội khoa cấp tính khác. Trong nhóm giả dược của nghiên cứu MEDENOX, tần suất thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân có bệnh nhiễm khuẩn cấp là 15,5%, và phân tích đa biến cho thấy bệnh nhiễm khuẩn cấp kết hợp một cách độc lập với tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (OR 1,74, KTC 95% 1,12–2,75; Hình 1) (34). Những số liệu này phù hợp với nghiên cứu SIRIUS, trong đó bệnh nhiễm khuẩn được nhận thấy kết hợp với sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch gần 2 lần (Bảng 1) (24). Phân tích phân nhóm cho thấy enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần có hiệu quả ở nhóm này, với tỉ lệ giảm nguy cơ là 59% (Bảng 3) (35).
MEDENOX-h1
Các yếu tố nguy cơ
Điều trị dự phòng huyết khối được khuyên dùng trên bệnh nhân nằm viện hoặc nằm liệt giường có bệnh nội khoa cấp tính và có các yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (8). Dưới đây, chúng tôi sẽ bàn luận bằng chứng từ các nghiên cứu lâm sàng đối với các yếu tố nguy cơ ấy.
Tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
Trong nghiên cứu MEDENOX, những bệnh nhân có tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có nguy cơ cao nhất bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (Hình 1) (34). Điều này phù hợp với kết quả của nghiên cứu SIRIUS trên bệnh nhân nội khoa ngoại trú, trong đó OR của sự phát triển thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là 15,6 (KTC 95% 6,77–35,89) ở bệnh nhân trước kia đã bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (24), và nghiên cứu PREVENT, trong đó tiền sử huyết khối tĩnh mạch sâu được chứng minh là kết hợp có ý nghĩa với sự phát triển huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần trên bệnh nhân có bệnh nội khoa cấp tính (P=0,001) (81). Phân tích phân nhóm của nghiên cứu MEDENOX cũng cho thấy enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần làm giảm tỉ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân có tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch được 51% so với giả dược (RR 0,49, KTC 95% 0,15–1,68), tuy tỉ lệ này không đạt mức có ý nghĩa thống kê (35).
Tiền sử bệnh ác tính
Trong nghiên cứu MEDENOX, xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân đã hoặc đang bị ung thư (18,6%) cao hơn so với bệnh nhân hiện tại hoặc trước đây không có ung thư (10,7%). Xuất độ này tương ứng với một nguy cơ tương đối (RR) của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là 1,74 (KTC 95% 1,13–2,68) dựa trên phân tích đơn biến và một tỉ suất chênh (OR) là 1,62 (KTC 95% 0,93–2,75) dựa trên phân tích đa biến, mặc dù OR này không có ý nghĩa thống kê (Hình 1) (34). Điều trị dự phòng huyết khối với enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần làm giảm được 50% nguy cơ (không có ý nghĩa) so với giả dược (RR 0,50, KTC 95% 0,14–1,72) (35). Trong khi bệnh nhân nội khoa cấp tính có tiền sử ung thư ở các cơ quan như tụy, tuyến tiền liệt, phổi, vú, dạ dày, hoặc đại tràng được xem là những người có nguy cơ cao thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, thì bệnh nhân có tiền sử ung thư da nhỏ hoặc có bệnh Hodgkin có thể không được hưởng lợi từ điều trị dự phòng huyết khối và nên được đánh giá cho từng trường hợp một.
Tuổi
Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nội khoa tăng theo tuổi. Một nghiên cứu dựa trên dân số gồm các bệnh nhân đã xuất viện cho thấy xuất độ huyết khối tĩnh mạch sâu tăng từ 119/100.000 bệnh nhân ở lứa tuổi 60–69 tuổi, lên đến 291/100.000 bệnh nhân ³80 tuổi (21). Trong một nghiên cứu khác, tỉ số nguy cơ tái phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là 1,17 (KTC 95% 1,11–1,24) đối với mỗi 10 tuổi tăng thêm (22). Một phân tích hậu nghiệm của nghiên cứu PREVENT cũng cho thấy tuổi ³75 kết hợp với sự phát triển huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần ở bệnh nhân có bệnh nội khoa cấp tính (P=0,0005) (81). Phân tích đa biến của nghiên cứu MEDENOX cho thấy tuổi >75 là một yếu tố nguy cơ độc lập của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (OR 1,03; Hình 1) (34), và phân tích đơn biến cho thấy RR là 1,79 (KTC 95% 1,18–2,71) đối với việc phát triển thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân >75 tuổi được dùng giả dược hoặc liệu pháp chống huyết khối thiếu hiệu quả (34). Điều trị dự phòng huyết khối với enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần có hiệu quả cao ở những bệnh nhân này (RR 0,22; KTC 95% 0,09–0,51, P = 0,0001) (35).
Trạng thái dễ sinh huyết khối
Các trạng thái tăng đông máu (ưa huyết khối) bẩm sinh hoặc mắc phải đi kèm với tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (82, 83) và người ta thừa nhận rằng những bệnh nhân nội khoa có chứng dễ sinh huyết khối là người có nguy cơ đáng kể và cần được điều trị dự phòng huyết khối (9, 10, 16, 20, 84). Bảng 4 liệt kê các trạng thái dễ sinh khối là yếu tố nguy cơ của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Những bất thường như thế hiện diện ở khoảng 30–35% số bệnh nhân không chọn lọc được khẳng định có thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (85).

Bảng 4: Các tình trạng dễ sinh huyết khối dẫn đến nguy cơ đáng kể của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch VTE (82-85).

 

Thiếu kháng-thrombin*

 

 

Thiếu protein C*

 

 

Thiếu protein S*

 

 

Tăng homocystein-máu

 

 

Tăng nồng độ prothrombin

 

 

Yếu tố V Leiden

 

 

Tăng nồng độ yếu tố VIII

 

 

Tăng fibrinogen-máu

 

*Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở các đột biến đồng hợp tử cao hơn so với dị hợp từ

Giãn tĩnh mạch/suy tĩnh mạch
Một số nghiên cứu báo cáo rằng giãn tĩnh mạch không phải là yếu tố nguy cơ độc lập của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (34, 86). Tuy vậy, trong nghiên cứu SIRIUS có một sự kết hợp có ý nghĩa giữa suy tĩnh mạch và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (OR 4,45; P<0,001) (24); điều này phần nào có liên quan với quần thể nghiên cứu, vốn là những bệnh nhân cao tuổi có bệnh nội khoa không trầm trọng. Các phân tích của nghiên cứu PREVENT cũng cho thấy giãn tĩnh mạch kết hợp một cách có ý nghĩa với sự phát triển huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần trên bệnh nhân có bệnh nội khoa cấp tính (P=0,04) (81).
Phân tích phân nhóm của nghiên cứu MEDENOX cho thấy enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần có hiệu quả trên bệnh nhân nội khoa cấp tính bị giãn tĩnh mạch (RR 0,24, KTC 95% 0,08–0,68; P=0,05) (35). Căn cứ vào những  kết quả đó, có một sự đồng thuận giữa các tác giả là bệnh nhân nội khoa bị giãn tĩnh mạch có một yếu tố nguy cơ cộng thêm của huyết khối và sẽ được hưởng lợi từ điều trị dự phòng huyết khối.
Bất động kéo dài
Bất động kéo dài là một yếu tố nguy cơ đã biết của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (10, 24). Trong nghiên cứu MEDENOX, enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần làm giảm xuất độ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân bất động kéo dài (được định nghĩa là không thể đi bộ 10 mét trong 7-10 ngày sau khi nhập viện) từ 20% xuống 9% (RR 0,44, KTC 95% 0,22–0,88; P=0,02) (35).
Béo phì
Tuy các phân tích của nghiên cứu MEDENOX không cho thấy béo phì là một yếu tố nguy cơ có ý nghĩa của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (34), nhưng các nghiên cứu khác đã chứng minh một mối quan hệ giữa béo phì và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Trong nghiên cứu SIRIUS, béo phì (được định nghĩa là chỉ số thân khối [BMI] >30 kg/m2) kết hợp với OR của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là 2,39 (KTC 95% 1,55–5,56) (24). Tương tự, trong Nghiên cứu Sức khỏe Điều dưỡng, nguy cơ của thuyên tắc phổi tiên phát tăng 3 lần ở phụ nữ có BMI ³29 kg/m2 (RR 2,9, KTC 95% 1,5–5,4) (87), trong khi một nghiên cứu ở đàn ông trung niên cho thấy vòng bụng  ³100 cm kết hợp với tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch lên 4 lần (RR 3,92, KTC 95% 2,10–7,29) (88). Một nghiên cứu bệnh-chứng gần đây trên bệnh nhân có đợt huyết khối đầu tiên được chẩn đoán khách quan cho thấy nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (đã hiệu chỉnh với tuổi và giới) tăng gấp 2 lần ở bệnh nhân có BMI ³30 kg/m2 (OR 2,26, KTC 95% 1,49–3,41) (89). Hơn nữa, nguy cơ tăng cao hơn 10 lần ở phụ nữ 15–45 tuổi có BMI #25 kg/m2 đang dùng thuốc viên tránh thai so với phụ nữ 15–45 tuổi có BMI <25 kg/m2 không dùng thuốc viên tránh thai (89).
Các yếu tố nguy cơ khác
Một số yếu tố nguy cơ khác của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đã được nhận diện, bao gồm bệnh tủy xương tăng sinh (90), liệu pháp hormon (bao gồm liệu pháp thay thế hormon và uống thuốc tránh thai) (91–95), hội chứng thận hư (96), và mất nước (15). Tuy nhiên, cho đến nay chỉ có một ít bằng chứng về tác động của những yếu tố nguy cơ này trên mức nguy cơ toàn bộ ở bệnh nhân nội khoa. Có khuyến nghị cho rằng nên xem xét sử dụng điều trị dự phòng huyết khối trong thai kỳ hoặc sau khi sinh ở những phụ nữ có các yếu tố nguy cơ đã biết khác, như tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hoặc chứng ưa huyết khối (97).
Một số nghiên cứu báo cáo rằng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch xảy ra ở khoảng 30% số bệnh nhân trong các đơn vị săn sóc đặc biệt (27, 98). Tuy vậy, không có bằng chứng cho thấy bản thân việc điều trị trong một đơn vị săn sóc đặc biệt làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Theo định nghĩa, bệnh nhân trong các đơn vị săn sóc đặc biệt là bệnh nhân rất nặng, có bệnh nội khoa cấp tính, và vì thế thường cần điều trị dự phòng huyết khối.
Ý kiến thống nhất của chúng tôi là những bệnh nhân nội khoa ngoại trú có bệnh cấp tính không được bàn đến ở phần trên vẫn nên được xem xét từng trường hợp một để điều trị dự phòng huyết khối tùy theo độ nặng của bệnh và các yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có thể có.

Đánh giá nguy cơ trên bệnh nhân nội khoa
Việc sử dụng các mô hình đánh giá nguy cơ và thực thi các chiến lược điều trị dự phòng huyết khối dựa trên chứng cứ nhận được sự ủng hộ rộng rãi của các nhóm đồng thuận. Các mô hình đánh giá nguy cơ được thiết kế tốt có thể giúp thầy thuốc nhận diện những bệnh nhân nội khoa có nguy cơ, và kê toa điều trị dự phòng huyết khối thích hợp. Quá trình sử dụng một mô hình đánh giá nguy cơ cũng có thể làm tăng sự nhận thức, và sự cảnh giác, của thầy thuốc về các yếu tố nguy cơ (99).
Tuy nhiên, các mô hình đánh giá nguy cơ hiện hữu trên bệnh nhân nội khoa (10, 16–20, 85, 100) có một số hạn chế, bao gồm tính phức tạp, thiếu các khuyến nghị điều trị dự phòng huyết khối, định nghĩa không đầy đủ về bệnh nhân có nguy cơ, và sự biện minh hạn chế đối với việc đưa các yếu tố nguy cơ vào mô hình (tức dưa vào trên cơ sở chứng cứ hoặc ý kiến đồng thuận). Do những hạn chế đó, chúng tôi đã phát triển một mô hình đánh giá nguy cơ mới để dùng cho bệnh nhân nội khoa (Hình 2). Mô hình này là nhằm giúp thầy thuốc xác định xem điều trị dự phòng huyết khối có cần thiết trên một bệnh nhân cụ thể hay không và cung cấp các khuyến nghị để điều trị dự phòng huyết khối thích hợp. Nó cũng có thể dùng như một công cụ huấn luyện để thúc đẩy sự nhận thức về nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân nội khoa, và có thể tạo nên một cơ sở của các công cụ ra quyết định lâm sàng, như một hướng dẫn tham khảo nhanh cho thầy thuốc.

MEDENOX-h2
Trong mô hình đánh giá nguy cơ được trình bày trên Hình 2, trước tiên thầy thuốc được khuyến khích đánh giá tất cả bệnh nhân nội khoa về nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch của họ trước khi bước sang các bước đơn giản, trả lời có hoặc không đối với mỗi câu hỏi để chuyển sang bước kế tiếp có liên quan. Các bệnh trạng nội khoa cấp tính và các yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch được đưa vào mô hình dựa trên bằng chứng từ các nghiên cứu tiền cứu trên bệnh nhân nội khoa (được điểm lại ở phần trên) hoặc các quan điểm đồng thuận của các tác giả. Nếu có bằng chứng hoặc sự đồng thuận của các tác giả về lợi ích của điều trị dự phòng huyết khối đối với một bệnh nhân có nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, thì khuyến nghị điều trị dự phòng huyết khối sẽ được đưa ra. Các khuyến nghị cũng tính đến các chống chỉ định có thể có đối với việc điều trị dự phòng huyết khối bằng thuốc. Lợi ích của mô hình này là sự linh hoạt để đưa thêm các dữ liệu tích lũy được và sự minh bạch trong việc biện minh đưa các yếu tố nguy cơ vào mô hình.
Điều trị dự phòng huyết khối trên bệnh nhân nội khoa
Điều trị dự phòng huyết khối với UFH và LMWH tỏ ra hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân nội khoa. Một tổng phân tích các nghiên cứu với UFH hoặc LMWH, bao gồm số liệu của hơn 15.000 bệnh nhân nội khoa so với bệnh nhân đối chứng, thấy rằng những thuốc này làm giảm 56% nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu và 58% nguy cơ thuyên tắc phổi được chẩn đoán trên lâm sàng (102). Cũng trong phân tích ấy, UFH và LMWH có hiệu quả như nhau trong việc đề phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, nhưng xuất độ biến chứng xuất huyết lớn giảm được 52% (P=0,049) với LMWH so với UFH. Tương tự, một phân tích gần đây về số liệu độ an toàn  từ các nghiên cứu MEDENOX, THE-PRINCE, và THE PRIME cho thấy xuất độ biến chứng xuất huyết nhỏ thấp hơn một cách có ý nghĩa trên bệnh nhân nội khoa được dùng enoxaparin so với UFH (RR 0,59, KTC 95% 0,45–0,77; P=0,0001) (103). Nghiên cứu THE PRIME cũng cho thấy xuất độ tụ máu tại chỗ tiêm với enoxaparin thấp hơn so với UFH (4,6% so với 10,8%; P<0,001) (104). LMWH có thể dùng với liều duy nhất mỗi ngày, tiện dụng hơn UFH, và không cần theo dõi kháng đông thường xuyên (60). Hơn nữa, việc sử dụng UFH kết hợp với nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin ở bệnh nhân nội khoa (105), trong khi xuất độ của biến chứng này thấp hơn một cách có ý nghĩa với LMWH (106). Do đó, xét về mặt an toàn, LMWH được ưa chuộng hơn UFH.
Liều tối ưu của LMWH đã được thăm dò trong nghiên cứu MEDENOX, trong đó bệnh nhân được dùng enoxaparin 20 mg hoặc 40 mg mỗi ngày một lần, hoặc dùng giả dược (5). So với giả dược, trên bệnh nhân dùng enoxaparin 20 mg mỗi ngày một lần, RR của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và huyết khối tĩnh mạch sâu, theo thứ tự, là 1,02 (KTC 95% 0,70–1,51; P=0,9) và 1,05 (0,71–1,57; P=0,81). Trái lại, enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần làm giảm có ý nghĩa nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (RR 0,37, KTC 95% 0,22–0,63; P <0,001) và huyết khối tĩnh mạch sâu (RR 0,40, KTC 95% 0,23–0,69; P<0,001), so với giả dược. Không có sự khác biệt có ý nghĩa về các kết cục an toàn giữa bệnh nhân dùng enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần và giả dược. Nghiên cứu PREVENT (6) cũng cho thấy dalteparin 5.000 IU mỗi ngày một lần làm giảm xuất độ của tiêu chí phối hợp chính gồm huyết khối tĩnh mạch sâu có triệu chứng được xác chẩn khách quan, huyết khối tĩnh mạch sâu có triệu chứng, thuyên tắc phổi có triệu chứng, đột tử và huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần không có triệu chứng được phát hiện bằng siêu âm nén ép trên bệnh nhân có bệnh nội khoa cấp tính so với giả dược (2,77% so với 4,96%; P=0,0015) (6).
Sử dụng LMWH (mỗi ngày một lần) cho thấy có hiệu quả như UFH mỗi ngày ba lần để dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nội khoa (59, 61, 104, 107). Tuy nhiên, từ trước đến nay UFH mỗi ngày hai lần chưa được so sánh với các liều có hiệu quả của LMWH trong nghiên cứu lâm sàng. Do đó, chúng tôi khuyến nghị nên dùng LMWH (enoxaparin 40 mg hoặc dalteparin 5000 IU) mỗi ngày một lần hoặc UFH mỗi ngày ba lần (cách mỗi 8 giờ) để điều trị dự phòng huyết khối trên bệnh nhân có bệnh nội khoa cấp tính (Hình 2).
Thời gian điều trị dự phòng huyết khối tối ưu trên bệnh nhân nội khoa vẫn chưa được xác định. Vấn đề này hiện đang được thăm dò trong nghiên cứu EXCLAIM, trong đó bệnh nhân được điều trị với enoxaparin 40 mg mỗi ngày một lần trong khoảng 10 ngày, sau đó họ được phân lô ngẫu nhiên để dùng enoxaparin hoặc giả dược trong 28 ngày nữa (108).
Nếu có chống chỉ định với thuốc kháng đông (Bảng 5), nên xem xét điều trị dự phòng huyết khối bằng phương pháp cơ học với vớ ép y khoa theo từng mức áp lực  hoặc nén hơi ngắt quãng (8). Tuy nhiên, chỉ có những bằng chứng hạn chế ủng hộ việc sử dụng những phương pháp này, và hướng dẫn đồng thuận của Hội Bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ (ACCP) xếp những phương pháp này vào mức khuyến nghị 1C+ (một khuyến nghị mạnh mẽ dựa trên sự khái quát hóa an toàn từ các thử nghiệm ngẫu nhiên trên các nhóm bệnh nhân khác [109]) (8).

Bảng 5: Các chống chỉ định thường gặp đối với điều trị dự phòng huyết khối bằng thuốc trên bệnh nhân nội khoa cấp tính. Nguồn: Thomson American Health Consultants, PO Box 740056 Atlanta, GA 30374.

Chảy máu (đang hoạt động hoặc không kiểm soát được)

Dị ứng với UFH hoặc LMWH

Giảm tiểu cầu do heparin

Bệnh lý đông máu

Chọc dò tủy sống hoặc gây tê ngoài màng cứng trong vòng 12 giờ

Xuất huyết não

* Các tiêu chí loại trừ tuyệt đối hoặc tương đối khác đối với điều trị dự phòng huyết khối bằng thuốc đặt bệnh nhân vào nguy cơ cao xuất huyết, bao gồm tăng huyết áp không được kiểm soát, một số thủ thuật ngoại khoa,và suy thận (thanh thải creatinin <30 ml/phút)

* Phải đánh giá bệnh nhân từng trường hợp một về mặt lợi ích và nguy cơ, và tham khảo thông tin ghi nhãn của sản phẩm. LMWH = heparin trọng lượng phân tử thấp; UFH = heparin không phân đoạn .

Kết luận
Bệnh nhân nội khoa là nhóm người có nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Xuất độ 14,2% huyết khối tĩnh mạch sâu nói chung và 4,9% huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần được nhận thấy trên bệnh nhân nội khoa ở nhánh giả dược của nghiên cứu MEDENOX có nghĩa rằng những bệnh nhân này có nguy cơ trung bình hoặc cao cần được điều trị dự phòng huyết khối (8, 10). Tuy xuất độ của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu chứng dường như thấp ở bệnh nhân nội khoa, nhưng tương tự như xuất độ được nhận thấy trên bệnh nhân ngoại khoa nguy cơ cao, và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên lâm sàng hoặc thuyên tắc phổi gây tử vong vẫn là những lo ngại quan trọng trong bối cảnh này. Hơn nữa, tuy khuyến nghị của các nhóm đồng thuận cho rằng bệnh nhân nội khoa cần được đánh giá về nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và nên được điều trị dự phòng huyết khối thích hợp, nhưng một tỉ lệ đáng kể bệnh nhân không được điều trị dự phòng huyết khối thường qui. Mô hình đánh giá nguy cơ được giới thiệu trong bài này được thiết kế để giúp thầy thuốc lâm sàng trong việc quyết định liệu một bệnh nhân nội khoa cụ thể có nên được điều trị dự phòng huyết khối hay không, và sẽ giúp cải thiện sự bảo vệ hiện ở mức dưới tối ưu đối với nhóm bệnh nhân này.
Tài liệu tham khảo
1. Lindblad B, Sternby NH, Bergqvist D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ 1991; 302: 709–11.
2. Sandler DA, Martin JF. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: are we detecting enough deep vein thrombosis? J R Soc Med 1989; 82: 203–5.
3. Cohen AT, Edmondson RA, Phillips MJ et al. The changing pattern of venous thromboembolic disease. Haemostasis 1996; 26: 65–71.
4. Sperry KL, Key CR, Anderson RE. Toward a population-based assessment of death due to pulmonary embolism in New Mexico. Hum Pathol 1990; 21: 159–65.
5. Samama MM, Cohen AT, Darmon J-Y et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999; 341: 793–800.
6. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AGG et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in 3706 acutely Ill medical patients. Circulation 2004; 110: 874–9.
7. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. Fondaparinux for the prevention of VTE in acutely ill medical patients. Blood 2003; 102: 42 (Abstract).
8. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 338S–400S.
9. Nicolaides AN, Breddin HK, Fareed J et al; Cardiovascular Disease Educational and Research Trust and the International Union of Angiology. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol 2001; 20: 1–37.
10. Second Thromboembolic Risk Factors (THRIFT II) Consensus Group. Risk of and prophylaxis for venous thromboembolism in hospital patients. Phlebology 1998; 13: 87–97.
11. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Prophylaxis of Venous Thromboembolism. 2002; SIGN Publication No. 62: http://www.sign.ac. uk/pdf/sign62.pdf (accessed May 2005).
12. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ et al. Physician practices in the prevention of venous thromboembolism. Ann Intern Med 1991; 115: 581–5.
13. Ageno W, Squizzata A, Ambrosini F et al. Thrombosis prophylaxis in medical patients: a retrospective review of clinical practice patterns. Haematologica 2002; 87: 746–50.
14. Ahmad HA, Geissler A, Maclellan DG. Deep venous thrombosis prophylaxis: are guidelines being followed? ANZ J Surg 2002; 72: 331–4.
15. Bergmann J-F, Mouly S. Thromboprophylaxis in medical patients: focus on France. Semin Thromb Hemost 2002; 28 (Suppl. 3): 51–5.
16. Arcelus JI, Candocia S, Traverso CI et al. Venous thromboembolism prophylaxis and risk assessment in medical patients. Semin Thromb Hemost 1991; 17 (Suppl. 3): 313–8.
17. Cohen AT, Alikhan R. Prophylaxis of venous thromboembolism in medical patients. Curr Opin Pulm Med 2001; 7: 332–7.
18. Thromboembolic Risk Factors (THRIFT) Consensus Group. Risk of and prophylaxis for venous thromboembolism in hospital patients. BMJ 1992; 305: 567–74.
19. Caprini JA, Arcelus JA, Reyna JJ. Effective risk stratification of surgical and nonsurgical patients for venous thromboembolic disease. Semin Hematol 2001; 38 (Suppl. 5): 12–9.
20. Haas SK. Venous thromboembolic risk and its prevention in hospitalized medical patients. Semin Thromb Hemost 2002; 28: 577–84.
21. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991; 151: 933–8.
22. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost 2001; 86: 452–63.
23. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A population-based study. Arch Intern Med 2002; 162: 1245–8.
24. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the SIRIUS study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415–20.
25. Arcelus JI, Caprini JA, Monreal M et al. The management and outcome of acute venous thromboembolism: a prospective registry including 4011 patients. J Vasc Surg 2003; 38: 916–22.
26. Belch JJ, Lowe GD, Ward AG et al. Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin. Scott Med J 1981; 26: 115–17.
27. Cade JF. High risk of the critically ill for venous thromboembolism. Crit Care Med 1982; 10: 448–50. 28. Cade JF, Andrews JT, Stubbs AE. Comparison of sodium and calcium heparin in prevention of venous thromboembolism. Aust NZ J Med 1982; 12:  501–4.
29. Ibarra-Pérez C, Lau-Cortés E, Colmenero-Zubiate S et al. Prevalence and prevention of deep vein thrombosis of the lower extremities in high-risk pulmonary patients. Angiology 1988; 39: 505–13.
30. G#rdlund B. Randomised, controlled trial of lowdose heparin for prevention of fatal pulmonary embolism in patients with infectious diseases. Lancet 1996; 347: 1357–61.
31. Dahan R, Houlbert D, Caulin C et al. Prevention of deep vein thrombosis in elderly medical in-patients by a low molecular weight heparin: a randomized doubleblind trial. Haemostasis 1986; 16: 159–64.
32. Bergmann JF, Caulin C. Heparin prophylaxis in bedridden patients. Lancet 1996; 348: 205–6.
33. Fraisse F, Holzapfel L, Coulaud JM et al. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1109–14.
34. Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al; MEDENOX Study. Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the MEDENOX Study. Arch Intern Med 2004; 164: 963–8.
35. Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX Study. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14: 341–6.
36. Emerson PA, Marks P. Preventing thromboembolism after myocardial infarction: effect of low-dose heparin or smoking. BMJ 1977; 1: 18–20.
37. Handley AJ. Low-dose heparin after myocardial infarction. Lancet 1972; 2: 623–4.
38. Warlow C, Terry G, Kenmure AC et al. A doubleblind trial of low doses of subcutaneous heparin in the prevention of deep-vein thrombosis after myocardial infarction. Lancet 1973; 2: 934–6.
39. Wray R, Maurer B, Shillingford J. Prophylactic anticoagulant therapy in the prevention of calf-vein thrombosis after myocardial infarction. N Engl J Med 1973; 288: 815–7.
40. Anderson GM, Hull E. The effect of dicumarol upon the mortality and incidence of thromboembolic complications in congestive heart failure. Am Heart J 1950; 39: 697–702.
41. Kierkegaard A, Norgren L, Olsson CG et al. Incidence of deep vein thrombosis in bedridden non-surgical patients. Acta Med Scand 1987; 222: 409–14. 42. Donati MB. Cancer and thrombosis. Haemostasis 1994; 24: 128–31.
43. Falanga A, Donati MB. Pathogenesis of thrombosis in patients with malignancy. Int J Hematol 2001; 73: 137–44.
44. Sutherland DE, Weitz IC, Liebman HA. Thromboembolic complications of cancer: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. Am J Hematol 2003; 72: 43–52.
45. Otten HM, Prins MH, Smorenburg SM et al. Risk assessment and prophylaxis of venous thromboembolism in non-surgical patients: cancer as a risk factor. Haemostasis 2000; 30 (Suppl. 2): 72–6.
46. Clarke-Pearson DL, Synan IS, Colemen RE et al. The natural history of postoperative venous thromboemboli in gynaecologic oncology: a prospective study of 382 patients. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 1051–4.
47. Marras LC, Geerts WH, Perry JR. The risk of venous thromboembolism is increased throughout the course of malignant glioma. An evidence-based review. Cancer 2000; 89: 640–6.
48. Lip GY, Chin BS, Blann AD. Cancer and the prothrombotic state. Lancet Oncol 2002; 3: 27–34.
49. Halkin H, Goldberg J, Modan M et al. Reduction of mortality in general medical in-patients by low-dose heparin prophylaxis. Ann Intern Med 1982; 96: 561–5.
50. Levine MN, Gent M, Hirsh J et al. The thrombogenic effect of anticancer drug therapy in women with stage II breast cancer. N Engl J Med 1988; 318: 404–7.
51. Saphner T, Tormey DC, Gray R. Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 1991; 9: 286–94.
52. Levine M, Hirsh J, Gent M et al. Double-blind randomised trial of very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994; 343: 886–9.
53. Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et al. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112: 423–8.
54. Monreal M, Alastrue A, Rull M et al. Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices – prophylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). Thromb Haemost 1996; 75: 251–3.
55. Randolph AG, Cook DJ, Gonzales CA et al. Benefit of heparin in central venous and pulmonary artery catheters. A meta-analysis of randomized controlled trials. Chest 1998; 113: 165–71.
56. Joynt GM, Kew J, Gomersall CD et al. Deep venous thrombosis caused by femoral venous catheters in critically ill adult patients. Chest 2000; 117: 178–83.
57. Mian NZ, Bayly R, Schreck DM et al. Incidence of deep venous thrombosis associated with femoral venous catheterization. Acad Emerg Med 1997; 4: 1118–21.
58. Prescott SM, Richards KL, Tikoff G et al. Venous thromboembolism in decompensated chronic obstructive pulmonary disease. A prospective study. Am Rev Respir Dis 1981; 123: 32–6.
59. Harenberg J, Kallenbach B, Martin U et al. Randomized controlled study of heparin and low molecular weight heparin for prevention of deep-vein thrombosis in medical patients. Thromb Res 1990; 59: 639–650.
60. Bergmann JF, Neuhart E. A multicenter randomized double-blind study of enoxaparin compared with UFH in the prevention of venous thromboembolic disease in elderly in-patients bedridden for an acute medical illness. The Enoxaparin in Medicine Study Group. Thromb Haemost 1996; 76: 529–34.
61. Kleber F-X, Witt C, Vogel G et al, for THEPRINCE study group. A randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart failure or severe respiratory disease. Am Heart J 2003; 145: 614–21.
62. Motykie GD, Caprini JA, Arcelus JI et al. Risk factor assessment in the management of patients with suspected deep vein thrombosis. Int Angiol 2000; 19: 47–51.
63. Miehsler W, Reinisch W, Valic E et al. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism? Gut 2004; 53: 542–8.
64. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS et al. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. Thromb Haemost 2001; 85: 430–4.
65. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR et al. Vascular complications of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc 1986; 61: 140–5.
66. Gaffney PR, Doyle CT, Gaffney A et al. Paradoxical response to heparin in 10 patients with ulcerative colitis. Am J  Gastroenterol 1995; 90: 220–3.
67. Vrij AA, Jansen JM, Schoon EJ et al. Low molecular weight heparin treatment in steroid refractory ulcerative colitis: clinical outcome and influence on mucosal capillary thrombi. Scand J Gastroenterol 2001; 36 (Suppl. 234): 41–7.
68. DeMaria AN. Relative risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Am J Cardiol 2002; 89: 33D–8D.
69. McCarthy ST, Turner JJ, Robertson D et al. Lowdose heparin as a prophylaxis against deep-vein thrombosis after acute stroke. Lancet 1977; 2: 800–1.
70. McCarthy ST, Turner J. Low-dose subcutaneous heparin in the prevention of deep-vein thrombosis and pulmonary emboli after acute stroke. Age Ageing 1986; 15: 84–8.
71. Prins MH, Gelsema R, Sing AK et al. Prophylaxis of deep venous thrombosis with a low-molecularweight heparin (Kabi 2165/Fragmin®) in stroke patients. Haemostasis 1989; 19: 245–50.
72. Turpie AGG, Levine MN, Hirsh J et al. Doubleblind randomised trial of ORG 10172 low-molecularweight heparinoid in prevention of deep-vein thrombosis in thrombotic stroke. Lancet 1987; 1: 523–6. v.v…