An toàn và hiệu quả của viên phối hợp 3 Atorvastatin – Amlodipine – Perindopril ở bệnh nhân Việt Nam bị tăng huyết áp và tăng Cholesterol máu: Một nghiên cứu nhãn mở – P2

VIÊN VĂN ĐOAN

Đại diện các nghiên cứu viên Viện Tim Hà Nội, Hà Nội, Việt Nam

Đồng tác giả: BS. VIÊN VĂN ĐOÀN

(…)

BÀN LUẬN

Theo hiểu biết của các tác giả, đây là nghiên cứu đầu tiên trên bệnh nhân tăng huyết áp chưa kiểm soát và rối loạn lipid máu để đánh giá chiến lược điều trị của atorvastatin, amlodipine, perindopril, bắt đầu dưới dạng phối hợp viên rời và sau đó chuyển sang phối hợp một viên thuốc, dựa việc trên đạt được và duy trì huyết áp và LDL-C mục tiêu. Sự phối hợp viên rời atorvastatin/amlodipine/perindopril và một viên duy nhất có sẵn ở hai liều, 10/5/5 mg và 20/5/5 mg, và hầu hết tất cả bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu ở cùng một liều lượng được khởi trị (10/5/5 phối hợp viên rời, tiếp theo là 10/5/5 phối hợp một viên hoặc 20/5/5 viên rời tiếp theo phối hợp một viên) đạt được mục tiêu huyết áp là <140/90 mmHg (86,4% và 90,9 %, tương ứng). Ngoài ra, 75,0% bệnh nhân ở nhóm 10/5/5 và 85,7% ở nhóm 20/5/5 đạt được mục tiêu LDL-C là <2,6 mmol/L (100 mg/dl). Tỷ lệ tuân thủ ít hơn 80% chỉ được quan sát thấy ở 5 bệnh nhân trong khi điều trị với phối hợp viên rời và 1 bệnh nhân trong khi điều trị với viên phối hợp cố định. Phân tích an toàn xác nhận rằng tất cả các mức liều viên cố định đều được dung nạp tốt và không có lo ngại về an toàn không mong muốn. Các biến cố bất lợi chủ yếu có cường độ nhẹ, tính chất và tần suất tương tự như những biến cố bất lợi được quan sát thấy trong thời gian kết hợp viên rời 4 tuần đầu tiên. 4 tuần đầu tiên là nhánh kiểm soát

Do tỷ lệ tăng huyết áp và rối loạn lipid máu ở Việt Nam cao, tỷ lệ bệnh nhân được điều trị và kiểm soát thấp, cho thấy sự cần thiết phải có các chiến lược mới để nhắm vào mức độ gia tăng của các nguy cơ tim mạch [8]. Các quyết định về điều trị tăng huyết áp phải luôn xem xét sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ tim mạch khác như rối loạn lipid máu hơn là mức huyết áp đơn thuần. Tuy nhiên, việc tuân thủ điều trị đặc biệt thấp ở những bệnh nhân phải dùng cả thuốc hạ huyết áp và thuốc hạ lipid máu. Trong một nghiên cứu hồi cứu, kiểm tra dữ liệu từ hơn 8000 bệnh nhân đăng ký vào chương trình chăm sóc có quản lý của Hoa Kỳ, chỉ một trong ba bệnh nhân tuân thủ cả thuốc hạ huyết áp và thuốc hạ lipid máu sau 6 tháng khi bắt đầu điều trị [13]. Do đó, có lý do đáng kể để kết hợp statin với các phác đồ điều trị hạ huyết áp đã được thiết lập với các phương thức tác dụng khác nhau nhưng bổ sung cho nhau, đặc biệt khi điều này có thể đạt được dưới dạng một viên thuốc duy nhất.

Các thuốc điều trị tăng huyết áp phối hợp trong một viên hiện được khuyến cáo là điều trị đầu tay ở hầu hết bệnh nhân tăng huyết áp trong một số hướng dẫn cập nhật gần đây [15,16]. Những lợi thế tiềm năng của việc sử dụng kết hợp một viên thuốc như điều trị đầu tay so với các thành phần thuốc  được dùng riêng rẽ bao gồm: giảm nhanh hơn các yếu tố nguy cơ mục tiêu, khả năng đạt được mục tiêu điều trị cao hơn, khả năng dung nạp được cải thiện và chế độ dùng thuốc đơn giản, tuân thủ điều trị.

Gần đây, phân tích thực tế về những bệnh nhân được sử dụng kết hợp riêng lẻ atorvastatin, amlodipine và perindopril đã được sử dụng để ước tính tỷ lệ dân số có thể hưởng lợi từ việc kết hợp một viên thuốc với các thành phần giống nhau. Dữ liệu từ ba đơn vị y tế địa phương của Ý chỉ ra rằng trong số 2292 bệnh nhân được kê đơn ba loại thuốc kết hợp riêng lẻ, chỉ có 1249 (54,5%) là tuân thủ [14]. Giả sử tổng dân số Ý vào khoảng 60,6 triệu người, điều này cho thấy rằng khoảng 55.000 người đang nhận ba loại thuốc kết hợp riêng lẻ ở cấp quốc gia, gần 30.000 người trong số đó sẽ không tuân thủ [14]. Do đó, nhiều bệnh nhân hơn có thể được hưởng lợi từ tác dụng hạ huyết áp và hạ lipid máu của các thuốc này chỉ đơn giản bằng cách cải thiện sự tuân thủ, ví dụ bằng cách kết hợp các thuốc thành một viên thuốc duy nhất.

Một số nghiên cứu đã kiểm tra các công bố về dược phẩm hoặc dữ liệu thuốc kê đơn để đánh giá sự tuân thủ ở những bệnh nhân dùng amlodipine và perindopril [11,12,20] hoặc amlodipine và atorvastatin [21–23] dưới dạng riêng lẻ so với kết hợp một viên thuốc. Không có ngoại lệ, thuốc phối hợp một viên có liên quan đến khả năng tuân thủ hoặc kiên trì lâu dài vượt trội, và trong một nghiên cứu, tỷ lệ kết cục CVD thấp hơn cũng được ghi nhận, bao gồm giảm tỷ lệ tử vong [12]. Một phân tích tổng hợp tiền cứu của ba thử nghiệm so sánh  giữa nhóm dùng polypill (aspirin, statin và hai thuốc hạ huyết áp) với nhóm được chăm sóc thông thường ở hơn 3000 bệnh nhân CVD hoặc có nguy cơ tim mạch cao trên 6 quốc gia đã chứng minh rằng điều trị dựa trên polypill cải thiện đáng kể việc tuân thủ dùng thuốc trong các bệnh lý CVD, cũng như cải thiện mức HATT và LDL-C [24]. Sự cải thiện đặc biệt rõ ràng ở những bệnh nhân tuân thủ kém lúc ban đầu, trong đó có sự cải thiện 44% ở những bệnh nhân dùng thuốc được kê đơn.

Thử nghiệm này không được thiết kế để đánh giá kết quả lâu dài, nhưng dữ liệu từ thử nghiệm ASCOT, có dân số phản ánh những kết quả trong nghiên cứu hiện tại (tăng huyết áp và nguy cơ tim mạch cao mà không mắc đái tháo đường), cung cấp bằng chứng gián tiếp về lợi ích của phối hợp atorvastatin, amlodipine, perindopril. Mục tiêu xác định trước của thử nghiệm này là đánh giá xem liệu có sự hiệp đồng nào giữa giảm lipid máu và hạ huyết áp trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch hay không [25]. Tổng số 19.257 bệnh nhân tăng huyết áp được chọn ngẫu nhiên theo chế độ dựa trên amlodipine (có thêm perindopril) hoặc chế độ dựa trên atenolol (có thêm thuốc lợi tiểu bentroflumethiazide). Trong số này, 10 305 bệnh nhân có tổng lượng cholesterol ≤6,5 mmol/L được chọn ngẫu nhiên thêm atorvastatin 10 mg mỗi ngày hoặc giả dược. Atorvastatin làm giảm tỷ lệ tích lũy của kết cục chính (NMCT không tử vong và CHD tử vong) 53% (HR 0,47, CI 0,32–0,69, P <0,0001) trong số những người được phân bổ theo phác đồ amlodipine-perindopril, và 16% (HR 0,84 , CI 0,60–1,17, P = ns) trong số những người được phân bổ chế độ lợi tiểu atenolol-thiazide (P = 0,025 đối với không đồng nhất). Kết quả cho thấy rằng sự kết hợp atorvastatin với amlodipine có hoặc không kèm theo perindopril, chứ không phải các thuốc hạ huyết áp khác, có tác dụng phối hợp ngăn ngừa các biến cố tim mạch [25]. Tuy nhiên, bên ngoài bối cảnh thử nghiệm lâm sàng, các vấn đề về tuân thủ liên quan đến việc uống ba viên thuốc riêng biệt cùng với các loại thuốc khác của bệnh nhân có thể gây khó khăn cho việc đạt được kết quả tương tự. Hai thử nghiệm lớn đang diễn ra,để nghiên cứu xem liệu sự kết hợp một viên thuốc giảm huyết áp với statin có cải thiện kết quả chính của tim mạch (Nghiên cứu Polycap Quốc tế 3 [TIPS-3]) và phòng ngừa thứ phát (Phòng ngừa thứ phát về tim mạch Bệnh trong Thử nghiệm Người cao tuổi [SECURE]) [26,27].

Nghiên cứu này chịu một số hạn chế nhất định bao gồm cỡ nghiên cứu nhỏ, liều lượng hạn chế và thời gian theo dõi ngắn, cũng như khả năng sai lệch mẫu với thử nghiệm nhãn mở. Ngoài ra, mục tiêu huyết áp <140/90 mmHg đã được xác định theo mục tiêu khuyến cáo tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Trong các hướng dẫn về tăng huyết áp gần đây của Hoa Kỳ và Châu Âu, mục tiêu huyết áp đã được thay đổi thành <130/80 mmHg cho hầu hết bệnh nhân [15,16]. Các thử nghiệm đã loại trừ những người mắc đái tháo đường typ 2 và những người có chỉ số BMI ở mức béo phì và các nghiên cứu sâu hơn hiện được đảm bảo để xác nhận lợi ích của việc kết hợp một viên thuốc trong những quần thể này. Bất chấp những hạn chế này, nghiên cứu cung cấp dữ liệu quan trọng về bệnh nhân Việt Nam bị tăng huyết áp và tăng cholesterol máu có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao, một nhóm dân số thường ít được đại diện trong các thử nghiệm lâm sàng. Các nghiên cứu sâu hơn hiện được tiến hành để kiểm tra lợi ích của việc kết hợp một viên thuốc trong một thử nghiệm ngẫu nhiên với số lượng bệnh nhân lớn hơn và theo dõi lâu hơn cho cả việc phòng ngừa biến cố chính và phụ.

Bảng 1: Tóm tắt đặc điểm bệnh nhân và các đặc điểm cơ bản theo nhóm điều trị.

Bảng 2: Sự cải thiện các thông số lipid trong quá trình nghiên cứu.

Kết luận

Nghiên cứu này cho thấy ở bệnh nhân Việt Nam bị tăng huyết áp chưa kiểm soát và bệnh nhân rối loạn lipid máu, chiến lược điều trị với atorvastatin, amlodipine và perindopril, được bắt đầu dưới dạng phối hợp riêng lẻ và sau đó là phối hợp một viên thuốc, cho phép đa số bệnh nhân đạt được và duy trì huyết áp mục tiêu. Vào cuối nghiên cứu, một tỷ lệ cao bệnh nhân cũng đạt được mục tiêu LDL-C là <2,6 mmol/L (100 mg/dl). Không có lo ngại mới nào về độ an toàn được quan sát với cả hai chiến lược điều trị. Do đó, sự kết hợp một viên atorvastatin, amlodipine và perindopril mang lại một giải pháp thay thế.

Sự nhìn nhận

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Servier. Hỗ trợ viết y khoa được cung cấp bởi Jenny Grice và được tài trợ bởi Servier.

Dữ liệu thử nghiệm

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cấp độ bệnh nhân, cấp độ nghiên cứu được ẩn danh (bao gồm báo cáo nghiên cứu lâm sàng) và quy trình nghiên cứu làm cơ sở cho các kết quả được báo cáo trong bài viết này sẽ được chia sẻ theo Chính sách chia sẻ dữ liệu của Servier có tại https://clinicaltrials.servier.com / data-request-portal.

Quyền truy cập vào dữ liệu sẽ được cấp cho các nhà nghiên cứu được xác định trong đề xuất nghiên cứu được chuyển hướng đến: https://clinicaltrials.servier.com/data-request-portal/, để đạt được các mục tiêu được mô tả trong đề xuất này và được một chuyên Ủy ban và chữ ký của thỏa thuận chia sẻ dữ liệu của người yêu cầu.

Tài liệu tham khảo.

1. World Health Organization. Global health estimates 2016: deaths by cause, age, sex, by country and by region, 2000-2016. Geneva, World Health Organization, 2018. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death. Last accessed 14 January 2019.
2. World Health Organization. Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2014.

Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/148114/9789241564854_eng.pdf.

3. Ministry of Health General Department of Preventive Medicine. National survey on the risk factors of non-communicable diseases (STEPS) Vietnam 2015. Hanoi 2016. Available from: https://www.who.int/ncds/surveillance/steps/VietNam_2015_STEPS_Report.pdf. Last accessed 15 January 2019.
4. Nguyen TP, Schuiling-Veninga CC, Nguyen TB, Vu TH, Wright EP, Postma MJ. Adherence to hypertension medication: quantitative and qualitative investigations in a rural Northern Vietnamese community. PLoS One. 2017;12(2):e0171203.

5. Nhung NT, Long TK, Linh BN, Vos T, Huong NT, Anh ND. Estimation of Vietnam national burden of disease 2008. Asia Pac J Public Health. 2014;26(5):527-535.

6. Egan BM, Li J, Qanungo S, Wolfman TE. Blood pressure and cholesterol control in hypertensive hypercholesterolemic patients: national health and nutrition examination surveys 1988-2010. Circulation. 2013;128(1):29-41.

7. Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, Rydén L, Hoes A, Grobbee D, et al ; EUROASPIRE Investigators. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol. 2019 Feb 10:2047487318825350.

8. Hien HA, Tam NM, Tam V, Derese A, Devroey D. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension and its risk factors in (Central) Vietnam. Int J Hypertens. 2018;2018: 6326984.

9. Park JE, Chiang CE, Munawar M, Pham GK, Sukonthasarn A, Aquino AR, et al. Lipid-lowering treatment in hypercholesterolaemic patients: the CEPHEUS Pan-Asian survey. Eur J Prev Cardiol. 2012;19(4):781-794.

10. Sherrill B, Halpern M, Khan S, Zhang J, Panjabi S. Single-pill vs free-equivalent combination therapies for hypertension: a meta-analysis of health care costs and adherence. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13(12):898-909.

11. Degli Esposti L, Perrone V, Veronesi C, et al. Modifications in drug adherence after switch to fixed-dose combination of perindopril/amlodipine in clinical practice. Results of a large-scale Italian experience. The amlodipine-perindopril in real settings (AMPERES) study. Curr Med Res Opin. 2018;34(9):1571-1577.
12. Simons LA, Chung E, Ortiz M. Long-term persistence with single-pill, fixed-dose combination therapy versus two pills of amlodipine and perindopril for hypertension: Australian experience. Curr Med Res Opin. 2017;33(10):1783-1787.
13. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA, Tierce JC, Collins SR, Battleman DS, Schwartz JS. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med. 2005;165(10):1147-1152.
14. Perrone V, Veronesi C, Degli Esposti L. Treatment with free triple combination therapy of atorvastatin, perindopril, amlodipine in patients with hypertension: a real-world population study in Italy. Value in Health 2018;21:S1 eS481-PCV110.
15. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104.
16. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressurein adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018;71(19):2199-2269.
17. Thom S, Poulter N, Field J, Patel A, Prabhakaran D, Stanton A, Grobbee DE, Bots ML, Reddy KS, Cidambi R, Bompoint S, Billot L, Rodgers A; UMPIRE Collaborative Group. Effects of a fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial. JAMA. 2013;310(9):918-929.
18. Castellano JM, Sanz G, Peñalvo JL, Bansilal S, Fernández-Ortiz A, Alvarez L, et al. A polypill strategy to improve adherence: results from the FOCUS project. J Am Coll Cardiol. 2014;64(20):2071-2082.
19. Coca A, Agabiti-Rosei E, Cifkova R, Manolis AJ, Redón J, Mancia G. The polypill in cardiovascular prevention: evidence, limitations and perspective – position paper of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2017;35(8):1546-1553.
20. Simonyi G, Ferenci T, Medvegy M, Gasparics R, Finta E. [One year persistence of free and fixed dose combinations of perindopril/amlodipine].[Article in Hungarian]. Orv Hetil. 2017;158(36):1421-1425.
21. Patel BV, Leslie RS, Thiebaud P, Nichol MB, Tang SS, Solomon H, et al. Adherence with single-pill amlodipine/atorvastatin vs a two-pill regimen. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(3):673-681.
22. Simons LA, Ortiz M, Calcino G. Persistence with a single pill versus two pills of amlodipine and atorvastatin: the Australian experience, 2006-2010. Med J Aust. 2011;195(3):134-137.
23. Bartlett LE, Pratt N, Roughead EE. Does a fixed-dose combination of amlodipine and atorvastatin improve persistence with therapy in the Australian population? Curr Med Res Opin. 2018;34(2):305-311.
24. Webster R, Patel A, Selak V, Billot L, Bots ML, Brown A, et al; SPACE Collaboration. Effectiveness of fixed dose combination medication (‘polypills’) compared with usual care in patients with cardiovascular disease or at high risk: A prospective, individual patient data meta-analysis of 3140 patients in six countries. Int J Cardiol 2016;205:147-156.
25. Sever P, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al; ASCOT Steering Committee Members. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J. 2006;27(24):2982-8.
26. Joseph P, Pais P, Dans AL, Bosch J, Xavier D, Lopez-Jaramillo P, et al; on behalf of the TIPS-3 Investigators. The International Polycap Study-3 (TIPS-3): design, baseline characteristics and challenges in conduct. Am Heart J. 2018; 206:72–79.
27. Fuster V. Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the Elderly Trial (SECURE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02596126.